Novel quorum sensing inhibitors targeting PqsR

Abstract

Pseudomonas aeruginosa, a ubiquitous Gram-negative bacterium is counted among the most clinical relevant pathogens according to the World Health Organization (WHO). The opportunistic pathogen is able to form biofilms and persister cells, which makes it hard to eradicate and renders common antibiotic treatment ineffective. These factors are under control of the Pseudomonas Quinolone Signal (PQS) quorum sensing (QS) system, which thereofre displays an attractive drug target. This work describes the design and synthesis of novel PqsR inverse agonists based on a previously described hit compound. A highly divergent synthetic route was established and enabled the synthesis of various classes of 2-(trifluoromethyl)pyridin-4-amines providing deep structure-activity relationship (SAR) insights. Lead generation resulted in a highly active optimized compound possessing also good drug metabolism and pharmacokinetic (DMPK) properties. Furthermore, this compound showed in vivo target engagement in a murine lung infection model. Based on this lead compound, a medicinal chemistry-driven multiparameter optimization allowed for deeper insights into structure-activity relationship (SAR) and structure-property relationship (SPR). In the course of this thesis, several compounds were synthesized with improved activity, solubility and metabolic stability. In addition, compounds based on computer-aided drug design were synthesized.

Pseudomonas aeruginosa, ein omnipräsentes Gramnegatives Bakterium zählt laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) zu den klinisch relevantesten Pathogenen. Dieses opportunistische Pathogen ist in der Lage, Biofilme und Persisterzellen zu bilden, die eine Eradizierung erschweren und übliche Antibiotika Therapien ineffektiv werden lassen. Diese Faktoren unterliegen dem Pseudomonas Quinolone Signal (PQS) Quorum Sensing (QS) System, welches dabei ein attraktives Target zur Behandlung dar. Diese Arbeit beschreibt das Design und die Synthese von neuen PqsR inversen Agonisten, basierend auf einer bereits beschriebenen hit Verbindung. Eine hoch divergente Syntheseroute wurde dabei etabliert und ermöglichte die Synthese verschiedener Klassen von 2-(Trifluoromethyl)pyridin-4-aminen und lieferte tiefe Einblicke in die Struktur-Aktivitätsbeziehungen. Die Leitstruktur Generierung brachte eine hoch-aktive Verbindung hervor, die ebenso über gute pharmakokinetische Eigenschaften verfügte und in einem murinen Lungeninfektionsmodel in vivo target engagement zeigte. Ausgehend von dieser Leitstruktur lieferte eine medizinal-chemische Multiparameter-Optimierung tiefe Einblicke in Struktur-Aktivitätsbeziehungen und Struktur-Eigenschaftsbeziehungen. Im Zuge dieser Leitstruktur Optimierung wurden verschiedene Verbindungen mit verbesserter Aktivität, Löslichkeit und Stabilität synthetisiert. Darüber hinaus wurden Verbindungen basierend auf Computer-gestütztem Wirkstoffdesign synthetisiert.