Evaluation of placebo-adjusted cough on angiotensin-converting-enzyme inhibitors and hyperkalemia on mineralocorticoid-receptor-antagonists in patients with cardiovascular disease

Abstract

Studies on the treatment with drugs like angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACE-Is) and mineralocorticoid-receptor-antagonists (MRAs) have achieved evidence for their beneficial effects on cardiac events in patients with cardiovascular diseases like arterial hypertension, coronary heart disease and heart failure. However, real-world data like those from numerous registries consistently show that patients are undertreated with these drugs. One of the reasons for inadequate treatment in recommendations are concerns of physicians regarding adverse events (AE) accompanied by the use of these drugs, such as cough on ACE-Is and hyperkalemia on MRAs, due to a widespread opinion that AE are always the causally related to these drugs. In a considerable number of patients enrolled in controlled clinical trials with these drugs cough and hyperkalemia occurred also on placebo. We addressed the question whether the “true” rates of cough on ACE-Is and hyperkalemia on MRAs are overestimated or other often unrecognized causes are underestimated, because the rate of these AE on placebo are usually not been taken into consideration. This is of particular clinical importance, since withholding or interruption of ACE-I and/or MRA application may be associated with a worse prognosis and other causes may be underdiagnosed. We included all eligible randomized, placebo-controlled trials with ACE-Is and MRAs in patients with cardiovascular disease where events of interest (cough on ACE-I and hyperkalemia on MRA) were adequately reported. Database PUBMED and Cochrane library were searched for eligible trials. To avoid any relevant study to be missed, we crosschecked the identified studies with those referenced in the current European Association of Cardiology guidelines for arterial hypertension, acute myocardial infarction with and without ST-segment elevation and heart failure. We determined placebo-adjusted rates of cough on ACE-Is and of hyperkalemia on MRAs, which present the attributable fraction of total cough/hyperkalemia rate in the exposed individuals that can be attributed specifically to the exposure. Placebo-adjusted rate of AE on drug (%) was calculated as the difference between the rates of AE in patients on drug and those on placebo, divided by the total rate of AE on drug. Example for cough on ACEIs: placebo-adjusted drug-cough = (drug-cough – placebo-cough) / drug-cough. This analysis was based on the assumption that incidence of specific AE on placebo represents spontaneous rate of AE in populations with cardiovascular disease. According to our analysis, a relevant number of cough cases on ACE-Is and hyperkalemia cases on MRAs might not be caused due to the treatment with these drugs, as placebo-adjusted rate for cough was 37% and for hyperkalemia 54%. In hypothetical worst-case scenario, which means withdrawal of ACE-I from all patients with cough and MRA from patients with hyperkalemia, about half of patients with cough (63%) on ACE-Is and with hyperkalemia (46%) on MRAs would not receive these life-saving therapies due the misconception that all cases of these AE are exclusively caused by these drugs. In turn, other causes of AE, might remain underdiagnosed. This study highlights the importance of a comprehensive approach in excluding other potential causes for cough on ACE-Is and hyperkalemia on MRAs in this population of patients before withdrawal of these drugs in order to avoid undertreatment with these well proven and beneficial drugs.

Medikamente wie Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) Hemmer und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) sind bedeutsam für die Verhinderung kardialer Ereignisse wie Tod oder Hospitalization bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. Daten aus zahlreichen Registern zeigen, dass Patienten mit diesen Substanzen erheblich untertherapiert und unterdosiert behandelt werden. Das liegt unter anderem darin, dass diese Arzneimittel abgesetzt werden, wenn unerwünschten Nebenwirkungen (UN) wie Husten bei ACE-Hemmern oder Hyperkaliämie bei MRA auftreten. Häufig geschieht dies aus Angst von schwerwiegenden Wechselwirkungen wie Hyperkaliämie. Bei einer beträchtlichen Zahl von Patienten traten die Husten und Hyperkaliämie in kontrollierten klinischen Studien zu diesen Medikamenten auch unter Placebo auf. Wir haben uns die Frage gestellt, ob die Nebenwirkungsrate bei ACE-Hemmern und Hyperkaliämie bei MRA als spezifische Ursachen überschätzt sind, da diesen UN mit Placebo ebenfalls vorkommen. Das ist von besonderer klinischer Bedeutung, da die Nicht-Therapie oder das Absetzen der ACE-Hemmer und/oder MRA insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit einer schlechteren Prognose assoziert ist und die eigentliche Ursache von Husten und Hyperkaliämie häufig nicht abgeklärt werden. Wir schlossen alle geeigneten randomisierten, placebokontrollierten Studien mit ACE-Hemmern und MRA bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in eine Metaanalyse ein, bei denen Ereignisse von Interesse (Husten bei ACE-Hemmer und Hyperkaliämie bei MRA) adäquat berichtet wurden. Die Datenbank PUBMED sowie Cochrane-library wurden nach geeigneten Studien durchgesucht. Zusätzlich wurden alle Studien, die in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesselschaft für Kardiologie für arterielle Hypertonie, akuten Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgenommen wurden, erfasst. Wir ermittelten die Placebo-adjustierte Rate für Husten bei ACE-Hemmern und Hyperkaliämie bei MRA, die den zuzurechnenden Anteil an Husten / Hyperkaliämie bei exponierten Personen darstellten, die spezifisch auf die Exposition zu bestimmten Medikamenten zurückzuführen sind. Die Placebo-adjustierte Rate von UN bei Medikamenten (%) wurde definiert als Differenz zwischen den Raten von UN bei Patienten der Medikamenten-Gruppe und Placebo-Gruppe, dividiert durch die Gesamtrate von UN der Medikamenten-Gruppe. Dieses Beispiel für Husten bei ACE-Hemmern erläutert das Vorgehen: Placebo-adjustierter Husten der Medikamenten-Gruppe% = (Medikament-Gruppe Husten% - Placebo-Gruppe Husten%) / Medikament-Gruppe Husten%. Die vorgelegte Analyse konnte zeigen, dass eine relevante Anzahl von Husten- und Hyperkaliämie-Fällen bei ACE-Hemmern bzw. bei MRA nicht allein durch die Wirkung dieser Medikamenten erklärt werden konnte, da die placebokorrigierte Rate für Husten 37% und für Hyperkaliämie 54% betrug. Dies würde in einem hypothetisch schlimmsten Fall zu Folge haben, dass etwa die Hälfte der Patienten mit Husten (63%) bei ACE-Hemmern und mit Hyperkaliämie (46%) bei MRA diese lebensverlängerde Therapie, nicht erhalten würden. Dies basiert auf der falschen Annahme, dass die Genese dieser UN in jedem einzelnen Fall ausschließlich durch die Wirkung dieser Medikamenten zu erklären sind, wodurch die wahren Ursache nicht diagnostiziert bleiben. Unsere Analyse zeigt, dass das Absetzen von diesen lebensrettenden Medikamenten vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht vorgenommen werden sollte. Die Leitlinie empfehlen, die kurzfristige Unterbrechung der Therapie, bevor die Ursache der Entstehung von UN eindeutig abgeklärt ist.