In vitro and in vivo characterization of therapeutic approaches for solid tumors : natural compounds and novel targets

Abstract

Cancer represents the second leading cause of death worldwide, and its incidence and mortality are growing. In search for new anti-tumor drugs addressing innovative targets, natural products represent powerful tools in (I) compound-centric, phenotypic and (II) target-centric drug discovery approaches. This study addresses both strategies, aiming to identify novel therapeutic approaches for solid tumors. (I) Compounds from various bacterial sources were characterized, elucidating their effects on different hallmarks of cancer in tumor cells and macrophages as key players of the tumor microenvironment. The compound thioholgamide A stood out for its potent activities against various hallmarks of cancer in tumor cells. Anti-proliferative actions were further confirmed in vivo. These anti-tumor effects were accompanied by a modulation of cell metabolism, i.e., the inhibition of oxidative phosphorylation. Furthermore, the metabolic modulation caused repolarization of tumor-promoting human macrophages into a tumor-antagonizing phenotype. (II) The RNA binding protein IMP2 has been suggested to promote tumorigenesis and tumor progression in several tumor entities. This study revealed a correlation between IMP2 overexpression and tumor progression and poor prognosis in pancreatic cancer. IMP2 was further characterized as a promising anti-cancer target in vitro and in vivo in colorectal cancer, and potential inhibitors of IMP2 demonstrated their anti-proliferative activity in vivo.

Weltweit ist Krebs die zweithäufigste Todesursache und seine Inzidenz und Sterblichkeit sind steigend. In der Wirkstoffentwicklung stellen Naturstoffe vielversprechende Werkzeuge, für (I) naturstofffokussierte, phänotypische und (II) targetfokussierte Strategien dar. Diese Arbeit adressiert beide Strategien mit dem Ziel der Identifizierung innovativer Targets in der Tumortherapie. (I) Die Effekte verschiedener bakterieller Naturstoffe wurden in Tumorzellen und Makrophagen als entscheidende Akteure der Tumormikroumgebung charakterisiert. Thioholgamide A stach dabei durch seine potenten Effekte gegen verschiedene Krebsmerkmale hervor. Seine antiproliferativen Eigenschaften wurden in vivo bestätigt. Diese Antitumorwirkungen wurden von einer Hemmung der oxidativen Phosphorylierung begleitet. Darüber hinaus bewirkte diese Modulation des Zellmetabolismus eine Repolarisation tumorfördernder Makrophagen in einen tumorantagonisierenden Phänotyp. (II) Mehrere Studien weisen auf eine Rolle des RNA-bindenden Proteins IMP2 in der Tumorentstehung und dessen Progression in unterschiedlichen Tumorentitäten hin. Diese Arbeit konnte eine Korrelation zwischen einer IMP2 Überexpression und einer verstärkten Tumorprogression und schlechten Prognose für Pankreaskarzinompatienten aufzeigen. IMP2 wurde ferner als vielversprechendes Target in vitro und in vivo gegen Kolonkarzinome charakterisiert und potenzielle IMP2 Inhibitoren demonstrierten antiproliferative Aktivitäten in vivo.