Einflüsse von oraler Antikoagulation auf vaskuläres Remodeling

Abstract

Orale Antikoagulantien reduzieren das Risiko thromboembolischer Ereignisse durch Vorhofflimmern oder eine tiefe Beinvenenthrombose. Faktor-Xa-Inhibitoren reduzieren inflammatorische Prozesse sowie die Proliferation glatter Muskelzellen (smooth muscle cell, SMC) in Gefäßen, wohingegen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) durch eine vermehrte Kalzifizierung atherosklerotisches Gefäßremodeling begünstigen. Der Einfluss von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin auf adaptives und maladaptives vaskuläres Remodeling ist bisher unbekannt. Apolipoprotein-E-Knockout Mäuse (ApoE-/-) wurden für acht Wochen mit cholesterinreichem Futter (Kontrolle; Ko, Gruppe 1), sowie zusätzlich mit Warfarin + Vitamin K1 (Warf, Gruppe 2) oder zusätzlich mit Edoxaban (Edo, Gruppe 3) gefüttert. Nach sechs Wochen erfolgte eine Femoralarterienligatur (FAL). 14 Tage nach FAL zeigte sich in der Laser-Doppler-Flussmessung kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Gruppen (Ko 0,36±0,05 vs. Warf 0,39±0,09 (p=0,398), Ko vs. Edo 0,51±0,06 (p=0,089), Warf vs. Edo (p=0,828)). Immunhistologisch zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl von SMCs in den Gefäßwänden oder von perivaskulären Makrophagen in beiden Hinterläufen. Die mit Edoxaban behandelten Mäuse wiesen sowohl die größte plaquefreie Fläche in der Aorta auf (Ko 26±11% vs. Edo 38±12% (p=0,024), Ko vs. Warf 31±14% (p=0,300), Edo vs. Warf (p=0,144)), als auch die geringste Fibrosierung der Gefäßwände auf (Ko 3,1±0,9% vs. Edo 1,7±0,6% (p=0,027), Ko vs. Warf 4,1±0,7% (p=0,081), Edo vs. Warf (p<0,001)). Es zeigte sich zwischen den drei Gruppen kein signifikanter Unterschied in der mRNA-Expression für inflammatorische Zytokine in Muskelgewebe und der Milz. -/- Edoxaban reduziert vaskuläre Fibrose in mit Fettfutter gefütterten ApoE - Mäusen. Edoxaban, jedoch nicht Warfarin, schützt vor atherosklerotischen Läsionen im Aortensinus. Diese Daten legen nahe, dass Edoxaban maladaptives Gefäßremodeling reduziert. Die Beurteilung der klinischen Relevanz sollte in weiteren Studien untersucht werden.

Oral anticoagulation prevents thromboembolism in atrial fibrillation. Factor Xa inhibitors, like edoxaban, are known to reduce inflammation and proliferation of smooth muscle cells, while vitamin K antagonism can cause vascular calcific damage. The influence of edoxaban compared to warfarin (warf) on vascular remodeling, atherosclerosis and arteriogenesis is unknown. Apolipoprotein E knockout (ApoE-/-) mice were fed cholesterol-rich diet alone (control, Co), with warf+vitamin K1 or with edoxaban (Edo) for eight weeks. After six weeks, femoral artery ligation was performed. There was no difference in hind-limb perfusion restoration between the three groups after 14 days (Co 0.36±0.05 vs. Warf 0.39±0.09 (p=0.398), Co vs. Edo 0.51±0.06 (p=0.089), Warf vs. Edo (p=0.828)) after ligation. Immunohistologically, there was no difference in smooth muscle cell count in both hindlimbs between the three groups or in the amount of perivascular macrophages in collateral-bearing hindlimb tissue. Edoxaban showed the highest amount of plaque-free aortic tissue (Co 26±11% vs. Edo 38±12% (p=0.024), Co vs. Warf 31±14% (p=0.300), Edo vs. Warf (p=0.144)) as well as the least amount of fibrosis (Co 3.1±0.9% vs. Edo 1.7±0.6% (p=0.027), Co vs. Warf 4.1±0.7% (p=0.081), Edo vs. Warf (p<0.001)). No difference in mRNA content of inflammatory cytokines in muscle tissue or spleen was detected between the three groups. Edoxaban reduces fibrosis in cholesterol-fed ApoE-/- mice, while Warfarin had no effect. Edoxaban but not warfarin prevents atherosclerotic lesions in the aortic sinus. These data suggest that treatment with edoxaban prevents vascular maladaptive remodeling, which might be clinically important.