Qualitätssicherung der Aminoglykosid-Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit onkologischer Therapie während Fieberepisoden : Internal audit of treatment with the aminoglycoside Gentamicin in children and adolescents in a pediatric oncology department

Abstract

Ein wichtiger Teil der Supportivtherapie in der Kinderonkologie ist die Behandlung von Fieber ohne Fokus bei Chemotherapie-induzierter Granulozytopenie. Die empirische intravenöse Antibiotikatherapie in den ersten 72 Stunden besteht aus einem Betalaktamantibiotikum mit breitem Wirkspektrum (z.B. Piperacillin-Tazobactam). Bei einem Teil der Patienten kommt zusätzlich ein Aminoglykosid zum Einsatz. Gentamicin wird in diesem Zusammenhang einmal täglich verabreicht, weil dies aus pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Gründen und wegen der möglicherweise niedrigeren Oto- und Nephrotoxizität vorteilhaft erscheint. Die altersabhängige Gentamicin-Dosis bei kinderonkologischen Patienten in einer solchen Behandlungssituation wird unter Experten nach wie vor kontrovers diskutiert. Ziel dieser prospektiven Studie war es, die einmal täglich, intravenös applizierte Gentamicin- Standarddosierung von 250 mg/m² KOF (max. 10 mg/kg; absolut max. 400mg/Tag) anhand von Spitzen- und Talspiegeln zu überprüfen, sowie unerwünschte Nebenwirkungen in Hinblick auf die Nierenfunktion und die Funktion des Innenohrs zu erfassen. Laborchemisch wurden unter anderem Gentamicinspiegel im Serum 1 Stunde und 8 – 10 Stunden nach der 2. Gentamicin-Infusion erfasst. Die Nierenfunktion wurde über die Parameter Kreatinin, Cystatin C, Albumin, alpha-1-Mikroglobulin und die entsprechenden GFR berechnet. Die Ototoxizität wurde mit Hilfe klassischer Verfahren (Tonaudiometrie, Hochfrequenzaudiometrie, Tympanometrie und DPOAE (1-4 kHz)) ermittelt, darüber hinaus kam ein neues, in der HNO-Klinik Homburg entwickeltes Verfahren zur Hochton-DPOAEMessung im Frequenzbereich von 9 – 18 kHz zum Einsatz. Über die ausführlichen Ergebnisse der Untersuchungen zur möglichen Ototoxizität wird als eigenes Teilprojekt der Studie separat berichtet. In einem Zeitraum von 30 Monaten (zwischen Februar 2011 und August 2013) konnten 79 pädiatrisch-onkologisch erkrankte Kinder und Jugendliche in die Studie eingeschlossen werden. Von diesen wurden 32 Patienten mindestens einmal mit Gentamicin behandelt; insgesamt wurden 69 Gentamicin-Behandlungen analysiert. 57 Fälle (83%) wurden nach der gewählten Dosierung von 250 mg/m² KOF behandelt, bei 12 Fällen lag eine Dosisabweichung von mehr als 20% vor. Diese Dosisabweichung führte zu einem signifikant niedrigeren medianen Spitzenspiegel, die medianen Talspiegel lagen in beiden Gruppen unterhalb von 2 mg/l. Bei Dosierung nach Standard erreichten 65% aller Fälle einen Spitzenspiegel im Zielbereich (> 10 mg/L), bei niedrigerer Dosierung nur 36%. Kinder unter 6 Jahren erreichten niedrigere Bergspiegel und lagen nur in 33% der Fälle im Zielbereich, Kinder über 6 Jahren lagen in über 70% der Fälle im Zielbereich. Auch mit dem neuen, hoch sensitiven Messverfahren konnte keine dem Gentamicin zuzuschreibende klinisch relevante Ototoxizität detektiert werden. In einem Drittel der Fälle zeigten sich in den Nierenfunktionsanalysen möglicherweise mit dem Gentamicin assoziierte, Anzeichen einer milden Tubulotoxizität, die bis auf in einem Fall temporär und spontan reversibel auftraten. Die hier vorgestellten Ergebnisse bei kinderonkologischen Patienten mit Fieber ohne Fokus bestätigen die Notwendigkeit einer vergleichsweise hohen Dosierung des Gentamicins bei tgl. Einmalgabe, wenn eine Spitzenkonzentration von > 10 mg/L erreicht werden soll. Das Drug Monitoring kann zur Anpassung der Dosis im Verlauf hilfreich sein. Hingegen gab es keinen Hinweis auf eine erhöhte Rate oto- oder nephrotoxischer unerwünschter Wirkung bei der Anwendung der hier gewählten Standarddosis, die inzwischen auch in die Leitlinie Diagnostik und Therapie bei Kindern mit onkologischer Grunderkrankung, Fieber und Granulozytopenie (mit febriler Neutropenie) außerhalb der allogenen Stammzelltransplantation aufgenommen wurde (AWMF S2K Leitlinie Registernummer 048/14).

In pediatric cancer patients, febrile neutropenia can be a life-threatening adverse event and necessitates timely inpatient empirical intravenous antibiotic therapy. During the first 72 hours, broad-spectrum betalactam antibiotics are commonly used (e.g. Piperacillin- Tazobactam). In individual patients, aminoglycoside antibiotics are recommended as empirical combination. Gentamicin is given once daily, due to pharmacokineticpharmacodynamics reasons and since the once daily administration may be associated with less oto- and nephrotoxicity. Most adequate age-related dosing of gentamicin in pediatric cancer patients is still a matter of controversy. This prospective study investigated peak- and trough levels after once-daily gentamicin at a dose of 250 mg/m² body surface area (BSA) (administered IV in 30 minutes; max. 10 mg/kg; in total, max. 400 mg/day) with. Additionally patients were evaluated for potential aminoglycoside related nephro- and ototoxicity. Gentamicin serum concentrations were measured 1 hour (target 10-20 mg/L) and 8 – 10 hours (target < 2 mg/L) after the second gentamicin infusion. Renal clearance and tubular function was determined with creatinine, cystatin C, albumin, alpha-1-microglobulin and the estimated GFR. Patients were evaluated for ototoxicity with conventional methods (audiometry, high frequency audiometry, tympanometry and DPOAE (1-4 kHz)) and a high frequency DPOAE 9-18 kHz, which has recently been invented by the otolaryngologists at the University Hospital in Homburg. A detailed report about the results concerning potential ototoxicity will be released separately. During 30 months (February 2011 to August 2013), 79 pediatric cancer patients were eligible, and 32 received at least once gentamicin cycle during febrile neutropenia. In total, 69 gentamicin treatment cycles were analyzed. In 57 (83%) the recommended dose of 250 mg/m² BSA was administered. In 12, the attending physicians prescribed less than 200 mg/m2 BSA. These lower doses led to significantly lower peak levels, meanwhile trough concentrations were below 2 mg/L in both groups. If dosed by standard, 65% reached peak target levels vs. only 36% in the lower dose group, respectively. Children under 6 years achieved lower peak levels; even with standard dosing, they reached the targeted peak in only 33% (children older than 6 years in more than 70%). Although this study used highly sensitive methods of investigation, no clinical relevant ototoxicity was detected related to gentamicin administration. One-third of all cases showed a mild, possibly gentamicin associated tubulotoxicity, which was temporary and reversible in all except one patient. This study in pediatric cancer patients with febrile neutropenia with normal renal function reveals that comparatively high doses of gentamicin are necessary to reach peak levels above 10 mg/l. The age depending pharmacokinetic profile of gentamicin necessitates drug monitoring in particular in toddlers. The comparatively high gentamicin dose did not cause clinically relevant oto- or nephrotoxicity. Meanwhile, this dosing recommendation has been included in the national guideline for diagnostic and treatment of fever and neutropenia in children with cancer outside of allogeneic stem cell transplantation (AWMF S2K Registration number 048/14).