Bestimmung der kinetischen Zerfallskonstanten und der kinetischen Bildungskonstanten ausgewählter MRT-Kontrastmittel

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Bestimmung der kinetischen Bildungskonstanten von Komplexen GdDTPA (Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure) und GdDOTA (Gadolinium-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure) bei 25 °C mit einer Gadolinium(III)-sensitiven Elektrode durchgeführt. Weiterhin wurde der Zerfall der Komplexe GdDTPA, GdDOTA, Gd-BT-DO3A (Gadolinium4-[(4-benzothiazol-2-yl-phenylcarbamoyl)-methyl]-7,10-bis-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyc-lododec-1-yl}-essigsäure) und Gd-HP-DO3A (Gadolinium-2-[4,7-bis(carboxylatomethyl)-10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetat) bei 25 °C und 37 °C mit der pH-Stat Methode untersucht. Mit Ausnahme von GdDTPA sind die untersuchten Komplexe momentan als MRT-Kontrastmittel für den Markt zugelassen. Hierbei fand eine Validierung der verwendeten Methoden zur Bestimmung der Bildungs- und Zerfallskonstanten statt. Dabei konnte der Arbeitsbereich und Limitierung der verwendeten Methoden gezeigt werden. Die Bestimmung der Zerfallskonstanten von GdDTPA und GdDOTA war mit der pH-Stat Methode nicht möglich. Zerfallskonstanten dieser Komplexe liegen außerhalb des Arbeitsbereiches von der pH-Stat Methode. Der Zerfall von Gd-BT-DO3A und Gd-HP-DO3A verläuft säurekatalysiert, wobei der Komplex Gd-HP-BT-DO3A bei vergleichbaren Bedingungen langsamer zerfällt als Gd-HP-DO3A. Sowohl bei 25 °C als auch bei 37 °C werden die Komplexe Gd-BT-DO3A und HP-DO3A zunächst protoniert, anschließend zerfallen die monoprotonierten Komplexe. Die Bildung vom Komplex GdDTPA im Bereich zwischen pH 4,2 und pH 4,8 verläuft basenkatalysiert, die Bildungsgeschwindigkeit wird mit einem steigendem pH-Wert größer. Der Komplex GdDOTA wird bei pH 7,4 und 25 °C langsamer gebildet als GdDTPA bei pH 4,8 und 25 °C.

The purpose of this thesis is a determination of the kinetic formation constants from the complexes GdDTPA (Gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid) and GdDOTA (Gadolinium-1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid) with a Gadolinium(III)-sensitive electrode. Furthermore, the decay of the complexes GdDTPA, GdDOTA, Gd-BT-DO3A (Gadolinium-4-[(4-benzothiazol-2-yl-phenylcarbamoyl)-methyl]-7,10-bis-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl} acetic acid) and Gd-HP-DO3A (Gadolinium-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane) at 25 °C and 37 °C was investigated with the pH-Stat method. Withe the exception of GdDTPA, these complexes are used as MRI contrast agents. Methods for determination of the formation and decay constants, have been validated, so the work area and limitation of the methods could be shown. It was not possible to investigate the decay of the complexes GdDTPA and GdDOTA with the pH-Stat method. Decay constants of these complexes at 25 °C are outside the working range of the pH-Stat method. The decay of Gd-BT-DO3A and Gd-HP-DO3A is acid-catalyzed. Under comparable conditions the complex Gd-HP-BT-DO3A decays more slowly than Gd-HP-DO3A. During the decay of Gd-BT-DO3A and HP-DO3A at 25 °C and 37 °C a protonation of the complexes takes place. After the protonation, in a second reaction step the monoprotonated Gd3+ complexes decay. The formation of GdDOTA and GdDTPA is base catalyzed. Due to structural differences between the ligands DOTA and DTPA, the formation of the complex GdDTPA is faster than the formation of GdDOTA.