Pathogenese des Keratokonus – inflammatorische Komponente durch metabolische Veränderungen?

Abstract

Der Keratokonus (KC) ist eine progressive Erkrankung der Hornhaut. Beim Keratokonus wird die Hornhaut dünner und wölbt sich konisch nach vorne. Die Erkrankung tritt in der Regel im Teenageralter auf. Etwa 1 von 2000 aus der Bevölkerung sind in Europa von der Erkrankung betroffen. Bei einem Teil der Patienten verlangsamt sich die Erkrankung oder die Progression stoppt, bei einem Teil schreitet die Progression immer weiter. Die Behandlung erfolgt zunächst mit harten Kontaktlinsen, um die nachlassende Sehschärfe auszugleichen. Für einige Patienten kommen das Riboflavin-Crosslinking oder die Implantation intrakornealer Ringsegmente als Behandlungsmethode in Frage, um die Progression der Erkrankung zu stoppen. Für einen Teil der Patienten bleibt nur noch die Hornhauttransplantation, um die Sehschärfe zu verbessern. In der ersten Arbeit wurden Harnstoff, Harnsäure, Prolaktin und fT4 im Kammerwasser von Keratokonuspatienten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Harnstoff und Prolaktin Konzentrationen im Kammerwasser von KC-Patienten erniedrigt sind, während fT4 erhöht ist. Da der Harnstoffzyklus bei der Biosynthese von Aminosäuren im Sinne der Kollagensynthese eine entscheidende Rolle spielt, wurde dieser Parameter als Ausgangspunkt für weitere Studien angesehen. In der zweiten Studie wurde in Zellkulturversuchen gezeigt, dass die Harnstoff Konzentration auch in den Keratozyten von KC-Patienten reduziert ist. Da Harnstoff ein Nebenprodukt bei der Synthese von Prolin und Hydroxyprolin ist, haben wir den Harnstoffzyklus in den Keratozyten genauer untersucht. Die Ergebnisse dieser Arbeit lieferten weitere Hinweise auf eine veränderte Regulation der Kollagensynthese in KC-Keratozyten. Die Studie ergab, dass die Keratokonus Keratozyten eine erniedrigte Arginase Aktivität und eine erniedrigte Hydroxyprolin Konzentration im Vergleich zu den gesunden Kontrollzellen aufweisen. Die Ergebnisse der dritten Arbeit unterstützen die These einiger Forschungsgruppen, dass die Krankheit mit entzündlichen Prozessen einhergeht. Ein Schlüssel-Gen bei entzündlichen Prozessen ist der Nuklear Faktor kappa B (NF-κB). Als Transkriptionsfaktor aktiviert NF-κB unter anderem das bei entzündlichen Prozessen mitwirkende Enzym Nitric Oxide Synthase (NOS). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten eine erhöhte NF-κB mRNA und Protein Expression, sowie auch eine erhöhte Stickoxidproduktion und induzierte NOS mRNA Expression in Keratokonus Keratozyten. Weitere darauf aufbauende Untersuchungen sind notwendig, um mehr Einblick in die Erkrankung und damit auch die Möglichkeit neuer Behandlungsmethoden für die Patienten durch weitere Erkenntnisse hinsichtlich der Pathogenese zu gewinnen.

Pathogenesis of Keratoconus – Inflammatory components through metabolic changes? Keratoconus (KC) is a progressive corneal disease, which is characterized by corneal thinning and conical shape. It usually appears in teenagers and about 1 of 2000 persons is affected in Europe. In some of the patients progression is getting slower with age and then it stops, in some others it accelerates. The stage-related treatment starts with rigid gas permeable contact lenses to compensate corneal irregularities and to improve vision. In case of progression, riboflavin crosslinking or implantation of intracorneal ring segments may be used to stabilize the cornea. In some of the patients, corneal transplantation is performed in order to improve visual acuity. In the first paper urea, uric acid, prolactin and fT4 concentration were examined in aqueous humor of keratoconus patients. It could be shown that urea and prolactin concentrations are decreased and fT4 concentration is increased in aqueous humor of keratoconus patients. Since the urea cycle plays a decisive role in the biosynthesis of non-essential proteinogenic amino acids in terms of collagen synthesis, this parameter was considered as a crucial starting point for further studies. In the second study, a reduced urea concentration could be verified in keratoconus keratocyte cultures. Since urea is a by-product in the synthesis of proline and hydroxyproline, we examined the urea cycle in keratocytes more closely. The results of this work provided further evidence for altered regulation of collagen synthesis in KC-keratocytes. Here, a decreased arginase activity and hydroxyproline concentration could be shown in keratoconus keratocytes, compared to normal controls. The results of the third study supported the hypothesis of some research groups, that keratoconus is associated with inflammatory processes. A key gene in inflammatory processes is the nuclear factor kappa B (NF-κB). As a transcription factor, NF-κB activates the enzyme Nitric Oxide Synthase (NOS), which is involved in inflammatory processes. The results of this work showed an increased NF-κB mRNA and protein expression, as well as increased nitric oxide production and induced NOS mRNA expression in keratoconus keratocytes. Further investigations based on these results are necessary in order to gain more insight into the pathogenesis of keratoconus and thus, to new treatment modalities for the patients.