Infektgetriggerte Exazerbation bei Asthma bronchiale

Abstract

Asthma bronchiale beschreibt eine sehr heterogene Krankheit mit stetig steigender Prävalenz, die weltweit mehr als 300 Millionen Menschen betrifft. Durch eine chronische Entzündung der unteren Atemwege kommt es zu Symptomen wie Atemwegshyperreagibilität, episodischer Obstruktion, morphologischen Veränderungen des Lungengewebes und vermehrter Schleimproduktion. Die pathophysiologischen Mechanismen sind sehr vielschichtig und komplex. Das Immunsystem spielt in Manifestation und Verlauf der Erkrankung eine wesentliche Rolle. Makrophagen decken innerhalb des Immunsystems eines Organismus eine Vielzahl an Aufgaben ab. Sie wirken modulatorisch bei der Vermittlung der Immunantwort, indem sie Antigene phagozytieren und diese im Anschluss T Helfer-Zellen präsentieren. Dadurch nehmen sie Einfluss auf die Sekretionsmuster spezifischer Signalmoleküle. Mit Hilfe von in vitro-Experimenten wurde die Plastizität der Makrophagen untersucht und diese anhand des Expressionsmusters ihrer Oberflächenmoleküle in M1 und M2 Makrophagen unterteilt. Dabei wurde gezeigt, dass das Transmembranprotein CD38 von M1-Makrophagen exprimiert worden ist und dass cMyc Makrophagen des Subtypes M2 charakterisiert hat. In der vorliegenden Arbeit wurde die Makrophagen-Polarisation in einem Hausstaubmilben- (HDM-) Mausmodell für die allergische Atemwegsentzündung unter Einfluss zusätzlicher bakterieller bzw. viraler Trigger analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass die starre Klassifikation von Makrophagen in den M1- bzw. M2-Subtyp als Nomenklatur in vivo nicht ausreicht. Neben den beiden Polarisationsseiten M1 und M2 war der am häufigsten auftretende Phänotyp ein M1-M2- Hybrid, welcher sowohl Merkmale des M1- als auch des M2-Expressionsmusters aufwies. Dies führte zu der Annahme, dass die Makrophagen-Plastizität ein hochdynamischer Mechanismus ist, welcher sich spezifisch auf die jeweiligen Anforderungen einstellen kann, um eine potente Immunantwort zu generieren. Dendritische Zellen (DCs) stellen eine weitere wichtige Instanz innerhalb des Immunsystems dar. Sie reifen durch Antigen-Kontakt und migrieren zu Effektor-Kompartimenten, um die Immunantwort zu modulieren. Dabei spielen spezifische Chemokine, wie CXCL12, und Chemokinrezeptoren, wie CXCR4, speziell bei der Migration zum Jugular Nodose Complex und damit zur Initiierung eines neuro-immunologischen Crosstalks eine wichtige Rolle. In der vorliegenden Arbeit sollte der Effekt des artifiziell generierten Neutraliganden Chalcone 4, ein Molekül, welches die Bindung vom Chemokin CXCL12 mit seinem Chemokinrezeptor CXCR4 inhibiert, auf die Migration von Dendritischen Zellen zum Jugular Nodose Complex untersucht werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass Chalcone 4 eine signifikante Reduktion der Migration der Dendritischen Zellen in den Jugular Nodose Complex bewirkt. 4 Zusammenfassend stützen die vorliegenden Daten die Annahme, dass Makrophagen und Dendritische Zellen wichtige Rollen in der Modulation einer spezifischen Immunantwort einnehmen. Die Dynamik der Makrophagen-Polarisation ermöglicht es dem Immunsystem, schnell und gezielt auf äußere und auch vielschichtige Reize angemessen und wirkungsvoll zu reagieren. Dendritische Zellen ermöglichen im Zusammenspiel mit Neuronen einen neuro-immunologischen Crosstalk und somit die Verknüpfung zweier Systeme sowohl im betroffenen Organ als auch in den peripheren Ganglien des Jugular Nodose Complex, welche die unteren Atemwege innervieren. Ein besseres Verständnis der grundlegenden Mechanismen der Makrophagen-Plastizität und des durch Migration der Dendritischen Zellen initiierten Zusammenspiels von Immun- und Nervensystem könnte zur Entwicklung neuer, potenter Behandlungsstrategien bei allergischen Atemwegsentzündungen dienen.

Bronchial asthma describes a very heterogeneous widespread disease with continually increasing prevalence, which affects over 300 million people worldwide. The chronic inflammation of the lower airways leads to symptoms like airway hyperresponsiveness, episodic obstructive events, morphological changes of the airway tissue and mucus hypersecretion. The pathophysiological mechanisms are very multi-layered and complex. The immune system plays a pivotal role in the manifestation and progression of the disease. Macrophages cover a variety of tasks within the immune system of an organism. They have modulatory effects on the mediation of the immune response by phagocytizing antigens and afterwards presenting them to T helper cells. Thus they influence the secretory pattern of specific signalling molecules. With the help of in vitro experiments and based on the expression patterns of their surface molecules, the plasticity of macrophages has been divided into the M1 and M2 subtype. Thereby it was demonstrated that the transmembrane protein CD38 was expressed on M1 macrophages while cMyc characterized macrophages of the M2-subtype. In the present study, the macrophage polarization depending on additional bacterial or viral triggers was analyzed in a house dust mite- (HDM-) mouse model for allergic airway inflammation. It could be demonstrated, that the nomenclature of a strict classification of macrophages into either the M1- or the M2-subtype is not sufficient in vivo. Besides the two polarization types M1 and M2 there was the hybrid phenotype carrying both M1 and M2 expression patterns, which was most abundant. Basing on these findings it could be shown, that the macrophage plasticity is a highly dynamic and bivalent mechanism, which can adapt specifically to the respective requirements to generate a potent immune response. Dendritic cells represent another important instance in between the immune system. They maturate by getting in contact with antigens and migrate to effector compartments to modulate the immune response. Thereby specific chemokines like CXCL12 and chemokine receptors like CXCR4 play a crucial role especially concerning the migratory behavior of dendritic cells to the jugular nodose complex. They are very important for the initiation of a neuro-immune crosstalk. The aim of the present study was the analysis of the effects of the artificially generated neutraligand chalcone 4, a molecule which inhibits the binding of the chemokine CXCL12 with its chemokine receptor CXCR4, on the migration of dendritic cells to the jugular nodose complex. It was shown that chalcone 4 caused a significant reduction of the migration rate of dendritic cells to the jugular nodose complex. Together the present data indicate that macrophages and dendritic cells have pivotal roles in the modulation of a specific immune response. The dynamics of the macrophage polarization allows the immune system to react quickly, purposefully and effectively on external and variable stimuli. Dendritic cells enable the interplay with neurons via a neuro-immune 6 crosstalk and therewith the connection of two systems in both the affected organ and the peripheral ganglia of the jugular nodose complex, which innervate the lower airways. A better understanding of the basic mechanisms of the macrophage-plasticity and of the interplay of immune system and nerve system initiated by the migration of dendritic cells may lead to the development of new, potent and effective therapy strategies in allergic airway diseases.