Chemogenetische Ansätze zur Identifizierung des molekularen Wirkmechanismus der reaktiven Schwefelspezies Allicin

Abstract

In der vorliegenden Dissertation werden verschiedene neue Erkenntnisse im Hinblick auf die Wirkungsweise des Naturstoffes Allicin beschrieben. Eine neu entwickelte Methode zur Synthese des Allicins wird beschrieben und ihre Vorteile werden diskutiert. Der Wirkmechanismus von Allicin wird am Modellorganismus Bierhefe (Saccharomyces cerevisiae) untersucht. Dabei zeigt sich, dass die Konzentration von Glutathion in der Zelle mit dem Wachstum unter Allicin-Stress korreliert. Dies ist damit zu erklären, dass die antioxidative Antwort von Hefe gegenüber Allicin vom Transkriptionsfaktor Yap1p abhängig ist. Dessen Oxidation führt zur Expression von Genen, die wiederum die Bildung von antioxidativen Enzymen und Molekülen bewirkt. Des Weiteren wird die Wirkung von strukturell dem Allicin ähnlichen Thiosulfinaten auf verschiedene Modellorganismen untersucht. Es wird gezeigt, dass die verschiedenen Organismen gegenüber unterschiedlichen Thiosulfinaten anfällig sind, und dass manche Thiosulfinate aufgrund ihrer hohen Volatilität sogar über die Gasphase wirken können. Die Daten legen nahe, dass der Wirkungsmechanismus der untersuchten Thiosulfinate dem des Allicins ähnlich ist. Insgesamt ist Allicin ein sehr vielversprechendes Molekül mit starken antimikrobiellen Eigenschaften. Es zeigt ein sehr breites Wirkungsspektrum und eine hohe Reaktionsbereitschaft. Somit ist Allicin ein sehr interessanter Naturstoff.

The thesis at hand gives an overview over the various gains in scientific knowledge about the sulfur containing natural product allicin. A novel method for the synthesis of allicin is described and the advantages thereof discussed. The mode of action of allicin is investigated in the model organism brewer’s yeast (Saccharomyces cerevisiae). We could show that the concentration of glutathione inside the cell correlates with the cell growth under conditions of allicin stress. This phenomenon is caused by the fact, that the oxidative stress response of yeast against allicin is dependent on the transcription factor YAP1p. The oxidation of this protein leads to an expression of specific genes, which again leads to an enhanced production of antioxidative enzymes and molecules. Furthermore, we studied the activity of thiosulfinates with an allicin resembling structure against various model organisms. The results show that different organisms are hypersusceptible towards different thiosulfinates. Due to their high volatility some tested compounds even show antimicrobial activity through the gas phase. The data suggest that the mode of action of the tested thiosulfinates is similar to the one of allicin. All things considered is allicin a promising molecule with strong antimicrobial properties. It has a broad range of efficacy and highly reactive. Therefore, Allicin must be considered a fascinating natural product.