Synthese und biologische Evaluierung neuer Miuraenamide

Abstract

This PhD thesis describes the syntheses of new Miuraenamide derivates. Within the scope of SAR-studies various modifications on the Miuraenamide framework have been achieved. The positions of the double bond and methyl group of the polyketide building block have been modified. Furthermore new derivates were synthesized by replacing the native ester bond of the macrocycle with an amide. Because all these modifications lead to a drop in the cytotoxic activity values, it was necessary to return to the original polyketide building block of the Miuraenamides. Via variations of the native tyrosine position, new additional derivatives could be obtained. Starting from simplified Miuraenamides containing a glycine entity in their amino acid sequence, new derivatives have been synthesized via late-stage modifications. By using allylic alkylation reactions and aldol reactions followed by an oxidation reaction, it was possible to achieve a vast number of new compounds in a few steps. Furthermore the position of the C-terminal amino acid could be varied by using different amino acids in classical peptide coupling reactions. Biological evaluation of these derivatives revealed modifications on the glycine entity of the simplified Miuraenamides to be the most promising modifications to access new highly active compounds. Several derivatives have been synthesized which exhibit cytotoxic activities equivalent or increased compared to the isolated Miuraenamides.

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Synthese neuer Miuraenamid-Derivate. Im Rahmen einer SAR-Studie wurden verschiedenste Modifikationen am Miuraenamid-Grundgerüst vorgenommen. Im Polyketid-Baustein der Miuraenamide erfolgte eine Verschiebung der Doppelbindung und der Methylgruppe. Außerdem wurden Derivate synthetisiert, die anstelle der Esterbindung der nativen Miuraenamide eine Amidbindung besitzen. Da die verschiedenen Modifikationen am Polyketid-Baustein allesamt zum Einbruch der cytotoxischen Aktivität führten, erfolgte schließlich die Rückkehr zum nativen Polyketid-Baustein der Miuraenamide. Durch Variationen der ursprünglichen Tyrosin-Position des Tripeptid-Bausteins konnten weitere neue Derivate erhalten werden. Ausgehend von vereinfachten Miuraenamiden, die eine Glycin-Einheit in der Aminosäuresequenz besitzen, wurden weitere Derivate durch nachträgliche Peptidmodifizierung hergestellt. Durch allylische Alkylierungen und Aldol-Reaktionen mit anschließender Oxidation konnten in wenigen Schritten eine Vielzahl neuer Verbindungen erhalten werden. Weiterhin konnte diese Position durch klassische Peptidknüpfungsreaktionen verschiedener Aminosäuren variiert werden. Durch die biologische Evaluation dieser Derivate wurde deutlich, dass die Modifikation der Glycin-Einheit der vereinfachten Miuraenamide, die bislang vielversprechendste ist, um Zugang zu hochaktiven Verbindungen zu erhalten. Auf diese Weise konnten einige neue Miuraenamide synthetisiert werden, deren cytotoxische Aktivitäten gleichwertig oder besser im Vergleich zu den isolierten Naturstoffen sind.