Metaanalyse zur genetischen Prädisposition beim Urothelkarzinom anhand von Polymorphismen

Abstract

Das Urothelkarzinom gehört zu den häufigeren Krebserkrankungen, sowohl beim Mann als auch bei der Frau, denn jedes Jahr erkranken in Deutschland ca. 22.000 Männer und 7.000 Frauen neu daran. Dies ist mit ein Grund, warum das Urothelkarzinom von vielen Arbeitsgruppen erforscht wird und es im allgemeinen Interesse steht, ob und wie stark bestimmte genetische Veränderungen, wie die hier untersuchten Single-Nucleotid- Polymorphismen, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko tragen [1] [2]. Die Gene TACC3, TP63, p53 und ERCC2 haben verschiedenste Funktionen in der Zellteilung, -differenzierung, als Transkriptionsfaktor, in der Apoptose, im Zellzyklusarrest, sowie als Helikase bei der Transkription und Reparatur der DNA. Sie zählen somit zu ganz zentralen Elementen, die je nach Zustand sowohl Krebs entstehen lassen können als auch davor schützen sollen [3] [4] [5] [6]. Die beiden Gene MTR und UGT1A hingegen haben ihrer Funktion im Vitamin-B12-Haushalt und in der Toxinelimination. Auch sie konnten schon zuvor mit Krebserkrankungen assoziiert werden [7] [8]. Zumal die existierenden Studien teilweise zu sehr konträren Ergebnissen gekommen sind, soll hier ein Stück weiter geklärt werden, in wie weit einzelne Polymorphismen der Gene sich auf das Erkrankungsrisiko des Urothelkarzinoms auswirken. Daher wurde im Rahmen dieser Dissertation eine Metaanalyse durchgeführt, die die SNP TACC3 C/T rs798766, MTR A2756G rs1805087, UGT1A10 A/C rs11892031, TP63 A/G rs710521, p53 G72C rs1042522 und XPD A751C rs13181 mit all ihren bisher dazu erschienen Studien auf ihren Zusammenhang mit dem Urothelkarzinom untersucht. Dabei wurden 81 Studien aus der Datenbank von PubMed eingeschlossen, aus denen die Daten von 28.400 Patienten und 36.200 Kontrollpersonen extrahiert wurden. Zu jeder Analyse, egal ob Gesamtanalyse der bestehenden Arbeiten, der Sensitivitätsanalyse oder der verschiedener Subgruppen, wurden eine Odds Ratio sowie ein 95%-Konfidenzintervall und der dazugehörige p-Wert ermittelt. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass der Polymorphismus UGT1A A/C rezessiv (AA vs. CC+AC) sowie TP63 A/G rezessiv (AA vs. GG+AG) statistisch signifikant sind, d.h. das Wildtyp- und gleichzeitig das Risikoallel Adenin rezessiv vererbt, stellt in den beiden Polymorphismen ein nachgewiesener Risikofaktor dar. Bei dem p53 G72C Polymorphismus konnte in der asiatischen Subgruppe im dominanten als auch im rezessiven Modell die statistische Signifikanz erzielt werden. Das C-Allel erhöht somit das Risiko in Asien am Urothelkarzinom zu erkranken. Die kaukasische Subgruppe konnte zwar keine statistische Signifikanz vorweisen, allerdings zeigt deren konträre Tendenz der Werte, dass hier das CAllel wohlmöglich vor einer Urothelkrebserkrankung schützen könnte. Leider können die statistisch signifikanten Werte des MTR A2756G Polymorphismus nur mit Vorsicht begutachtet werden, da sie einer statistisch nachgewiesene Publikationsbias unterliegen.

The urothelial carcinoma belongs to the more common cancer types in men and women. Every year about 22,000 men and 7,000 women in Germany get diagnosed with this type of cancer. That’s the reason why many science laboratories focus on this issue and test the hypothesis, whether special genetic changes like SNPs are associated with an increased risk of cancer [1] [2]. The genes TACC3, TP63, p53 and ERCC2 have different functions in cell divisions and differentiations, as a transcription factor, in apoptosis, in cell cycle arrest as well as a helicase in transcription and repair of DNA. Thus, they belong to central structures, which are well known in their ability to either enable or inhibit cancer growth, depending on their genetic state [3] [4] [5] [6]. The genes MTR and UGT1A are involved in the Vitamin-B12 metabolism and the elimination of toxins. Former studies about those genes found a correlation with this kind of cancer before [7] [8]. The influence of specific SNPs concerning the risk to develop urothelial carcinoma is subject of this work. Existing studies have come to contradictory conclusions. Therefore, this dissertation contains a meta-analysis to find a correlation between the SNP TACC3 C/T rs798766, MTR A2756G rs1805087, UGT1A10 A/C rs11892031, TP63 A/G rs710521, p53 G72C rs1042522 and XPD A751C rs13181 and occurrences of urothelial carcinoma. For this examination the data of 81 studies found on database PubMed have been used to analyze 28,400 patients and 36,200 controls. All analyses, the overall one, the analysis of sensitivity and several subgroups, determined an Odds Ratios as well as a 95% confidence level and the value of “p”. The results of this work indicate, that the Polymorphism UGT1A A/C recessive (AA vs. CC+AC) and TP63 A/G recessive (AA vs. GG+AG) are statistical significant. The recessively inherited wildtype as well as risk allele Adenine seems to be a risk factor in both polymorphisms. The p53 G72C polymorphism shows statistical significance in the dominant and recessive model concerning the Asian subgroup. According to this conclusion, the allele C increases the risk for Asians to develop an urothelial carcinoma. The analysis of the Caucasian subgroup didn’t show a statistical significant result, but implies a contrary tendency, that the C allele could mitigate the chance of illness. Unfortunately there is a proven publication bias of the analysis of the MTR A2756G polymorphism and as a consequence the statistical significant results should be considered carefully.