Korrelation von Biomarkern und Lebensqualität bei Bronchiolitis Obliterans Syndrom (BOS) nach Lungentransplantation

Abstract

Introduction: Long term survival after lung transplantation is mainly limited by Chronic Lung Allograft Dysfunction. Within a period of five years half of the patients develop so-called Bronchiolitis Obliterans Syndrome (BOS). The International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) distinguishes between BOS stages from 0 to 3. Stages rise according to the degree of lung function decline. Different studies have already identified (predictive) biomarkers which are associated with (future) development of BOS. Based on clinical evidence patients at risk of developing BOS could be identified earlier and be treated with a specific therapy. The following study also deals with the question whether patients with reduced lung function show altered serum concentrations of Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) and Lipopolysaccharide (LPS). Furthermore the present study evaluates in how far St. George’s Respiratory Questionnaire (SGQR), COPD Assessment Test (CAT) and Medical Research Council (MRC) depict the degree of lung function decline or the BOS stage respectively in their scores. For lung transplant patients SGQR, CAT and MRC have not been validated so far. Methods: Between March 2015 and May 2017, 70 lung transplanted patients who were treated in the pulmonary outpatient clinic of the University Hospital in Homburg (Saar) took part in the study. Declarations of consent have been signed by all patients. Blood samples were taken on the day of study enrollment. After that the patients completed SGQR, CAT and MRC. In order to determine the concentration of LPS serum a photometric method was chosen. IL-6, IL-8, TNF-α and RAGE results were measured with the Luminey Magpix Analyzer. The BOS stage of each patient was evaluated twice – firstly at the time of enrollment and a second time in September 2017. Results: At first, 35 patients (50%) were diagnosed for having developed BOS 0, 11 (15.7%), 14 (20.0%), 2 (2.9%) and 8 (11.4%) for the stages 0-p, 1, 2 and 3. In September 2017, after approximately 327 days, 27 patients were placed in BOS stage 0 (38.6%), 11 (15.7%) in stage 0-p, 16 (22.9%) in stage 1, 4 (5.7%) in stage 2 and 12 (17.1%) in stage 3. Neither at the time of enrollment nor after approximately 327 days were there statistically significant differences in IL-6, IL-8, TNF-α, RAGE and LPS concentrations between the BOS positive and BOS negative groups. The significance levels between the BOS stages and the reached scores were p=0.002 (SGQR), p=0.033 (CAT) and p=0.026 (MRC). Patients who had developed BOS stage 3 attained significant higher SGQR Total Scores than the patients in stage 0 (p=0.008), 0-p (p=0.001) and 1 (p=0.025). Besides, the patients in stage 3 achieved significantly higher CAT scores than the ones in stage 0 (p=0.043) and 0-p (p=0.031). Patients in stage 3 assessed the degree of their dyspnea significantly higher on the MRC scale than patients in stage 0 (p=0.015). Conclusion: During the follow-up period further lung function decline or a shift towards higher BOS stages became apparent. BOS patients and the stable lung transplant recipient group do not have significant differences in their IL-6, IL-8, TNF-α, RAGE and LPS serum concentrations. Patients who have developed BOS stage 3 achieved the highest SGQR, CAT and MRC scores. With regard to SGQR the post-hoc test documents the biggest differences between the groups.

Einleitung: Limitiert wird das Langzeitüberleben nach Lungentransplantation vor allem durch die chronische Transplantatdysfunktion (Chronic Lung Allograft Dysfunction, CLAD). Die Hälfte der Patienten entwickelt innerhalb von fünf Jahren das sogenannte Bronchiolitis Obliterans Syndrom (BOS). Die International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) unterscheidet die BOS Stadien 0 bis 3. Hierbei steigt das Stadium mit zunehmendem Ausmaß der Lungenfunktionseinschränkung an. Verschiedene Studien konnten bereits (prädiktive) Biomarker identifizieren, die mit dem (späteren) Auftreten von BOS assoziiert werden. Auf Basis deren Nachweises könnten Risikopatienten früher identifiziert und einer spezifischen Behandlung zugeführt werden. Auch die nachfolgende Studie beschäftigt sich mit der Frage, ob Patienten mit eingeschränkter Transplantatfunktion veränderte Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) und Lipopolysaccharid (LPS) Serum Konzentrationen aufweisen. Weiterhin wird beurteilt, inwieweit das St. George’s Respiratory Questionnaire (SGQR), der COPD Assessment Test (CAT) und die Medical Research Council (MRC) Dyspnoe Skala den Grad der Lungenfunktionseinschränkung bzw. das BOS Stadien in ihren Scores abbilden. Für Lungentransplantierte wurden SGQR, CAT und MRC bisweilen nicht validiert. Methoden: Zwischen März 2015 und Mai 2017 nahmen 70 durch die pulmonologische Ambulanz der Universitätsmedizin Homburg (Saar) betreute lungentransplantierte Patienten an der Studie teil. Einwilligungserklärungen liegen für alle Patienten vor. Die Blutproben wurden den Teilnehmern am Tag des Studieneinschlusses entnommen. Danach bearbeiteten sie SGQR, CAT und MRC. Für die Bestimmung der LPS Serum Konzentration wählte man ein photometrisches Verfahren, die Messungen der IL-6, IL-8, TNF-α und RAGE Werte erfolgte mit Hilfe des Luminex Magpix Analyzers. Das BOS Stadium eines jeden Patienten wurde einmal zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses und ein zweites Mal im September 2017 evaluiert. Ergebnisse: Anfangs fielen 35 Patienten (50%) in die Kategorie BOS 0, 11 (15,7%), 14 (20,0%), 2 (2,9%) und 8 (11,4%) in die Stadien 0-p, 1, 2 und 3. Nach durchschnittlich 327 Tagen befanden sich im September 2017 27 Teilnehmer im BOS Stadium 0 (38,6%), 11 (15,7%) im Stadium 0-p, 16 (22,9%) im Stadium 1, 4 (5,7%) im Stadium 2 und 12 (17,1%) im Stadium 3. Sowohl zum Zeitpunkt des Einschlusses als auch nach durchschnittlich 327 Tagen differierten die IL-6, IL-8, TNF-α, RAGE und LPS Konzentrationen zwischen der BOS negativen und BOS positiven Gruppe nicht auf statistisch signifikantem Niveau. Die Signifikanzniveaus zwischen den BOS Stadien und den erreichten Scores liegen bei p=0,002 (SGQR), p=0,033 (CAT) und p=0,026 (MRC). Die dem BOS Stadien 3 zugeordneten Patienten erreichten signifikant höhere SGQR Total Scores als die Patienten in den Stadien 0 (p=0,008), 0-p (p=0,001) und 1 (p=0,025). Ferner erzielten die Patienten im Stadium 3 signifikant höhere CAT Scores als die den Stadien 0 (p=0,043) und 0-p (p=0,031) zugeordneten. Die Patienten im Stadium 3 schätzten den Grad ihrer Dyspnoe Symptomatik auf der MRC Skala signifikant höher ein als solche im Stadium 0 (p=0,015). Schlussfolgerung: Während des Follow-ups zeichnet sich eine Verschlechterung der Lungenfunktion bzw. eine Verschiebung in Richtung der höheren BOS Stadien ab. Die BOS Patienten und die stabilen Transplantatempfänger weisen keine wesentlichen Unterschiede in ihren IL-6, IL-8, TNF-α, RAGE und LPS Serum Konzentrationen auf. Insgesamt erreichten die Patienten im BOS Stadium 3 die höchsten SGQR, CAT und MRC Scores. Für das SGQR belegt der Post-hoc Test hier die stärksten Gruppenunterschiede.