Untersuchungen zur Membranpermeabilität von O-acylierten Muraymycinen

Abstract

Die Muraymycine sind eine Klasse von Nucleosid-Lipopeptid-Naturstoffen und hemmen das Enzym MraY, welches einen essenziellen Schritt in der Peptidoglycan-Biosynthese katalysiert. Die lipophilen O-acylierten Muraymycine zeigen zudem antibakterielle Aktivität. In der vorliegenden Dissertation wurde eine ausführliche Studie über die Rolle und Funktion der Fettsäure-Seitenkette in den Muraymycine durchgeführt. Dazu wurden erstmals O-acylierte Muraymycin-Analoga synthetisiert, indem nach modularem Aufbau der Muraymycin-Grundstruktur eine Late-Stage-Derivatisierung mit Fettsäure-Seitenketten erfolgte. Für die lipophilen Derivate konnten gute inhibitorische Aktivitäten gegenüber MraY und exzellente, antibiotische Aktivitäten gegen S. aureus (Newman-Stamm, MRSA) ermittelt werden. Die leicht vereinfachten Strukturen zeigten damit antibiotische Aktivitäten im Bereich der natürlichen Muraymycine, wobei ein Derivat sogar höhere Aktivitäten erzielte. In zwei unterschiedlichen Modellsystemen wurde zudem eine Membran-Interaktion und eine Membran-Permeation bei Vorhandensein einer lipophilen Fettsäure-Seitenketten nachgewiesen. Die erhaltenen Daten konnten mit den Aktivitätsdaten der Muraymycine korreliert werden, wobei ein Zusammenhang zwischen der Zellaufnahme bei erhöhter Lipophilie und dem Erhalt einer antibiotischen Aktivität nachgewiesen wurde. Die Fettsäure-Seitenkette ist damit ein wichtiges Strukturmotiv der Muraymycine und für den Erhalt einer guten antibiotischen Aktivität notwendig.

Muraymycins are a class of nucleoside-lipopeptide natural products and inhibit MraY, a membrane enzyme that catalyses an essential step towards peptidoglycan-biosynthesis. In addition, lipophilic O-acylated muraymycin derivatives show antibacterial activity. This thesis investigates in detail the role and function of the fatty acid side chain in muraymycins. This was the first time O-acylated muraymycin derivatives were synthesized. Their core structure was generated via a modular approach, followed by late-stage-derivatisation with fatty acid side chains. Lipophilic derivatives showed strong inhibitory potency against MraY and excellent antibiotic activity against S. aureus (Newman-Strain, MRSA). Thus, simplified O-acylated analogues showed comparable activities as natural muraymycins whereby one analogue showed even higher activities. Two different modelsystems validated membrane interaction and permeation in presence of a lipophilic fatty acid side chain. The obtained results were correlated to antibiotic activities of muraymycins and its analogues. As a result, the connection between cellular uptake and antibacterial activity in case of increased lipophilicity was confirmed. The experiments showed the importance of the presence of the fatty acid side chain as a necessary structural moiety in muraymycins for maintaining a strong antibiotic activity.