Einfluss von Vitamin-D auf Cathelicidin, einen Marker für die Aktivierung der ADCC durch Rituximab bei Patienten mit hochmalignen B-Zell Lymphomen

Abstract

Zusammenfassung Einfluss von Vitamin-D auf Cathelicidin, einen Marker für die Aktivierung der ADCC durch Rituximab bei Patienten mit hochmalignen B-Zell Lymphomen Vitamin-D hat eine große Bedeutung für das angeborene als auch für das erworbene Immunsystem. Aktuelle Studien zeigen, dass eine ausreichende Vitamin-D Versorgung einen positiven Einfluss auf verschiedene Erkrankungen, wie zum Beispiel dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom, haben kann. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom ist mit knapp 80% der aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome die häufigste Neoplasie des lymphatischen Systems. Die aktuelle Therapie besteht aus einer Chemotherapie (CHOP-Schema) und dem monoklonalen CD20 Antikörper Rituximab. Der chimäre Antikörper Rituximab bindet an CD20 positive B-Zellen. Effektorzellen werden durch den Antikörper aktiviert und leiten über verschiedene Wege, wie zum Beispiel über die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, eine Elimination der CD20 positiven Zielzellen ein. Vor allem natürliche Killerzellen zählen zu den Haupteffektorzellen. Nach Aktivierung der natürlichen Killerzelle wird das neben Granzymen und Perforinen gespeicherte zytotoxisch wirkende Propeptid Cathelicidin ausgeschüttet Wir vermuteten, dass die freigesetzte Cathelicidinmenge mit der Rituximab-induzierten Zytotoxizität korrelieren müsste. Dazu wurde aus 60 seriellen Serumproben von Lymphompatienten, welche zu verschiedenen Zeitpunkten einer Immunochemotherapie nach R-CHOP Schema entnommen wurden, die Cathelicidinkonzentration gemessen. Zusätzlich wurde die Vitamin-D Konzentration bestimmt welches, wie Vorarbeiten zeigen konnten, ebenfalls einen Einfluss auf die Rituximab-induzierte Zytotoxizität hat. Zunächst sollte gezeigt werden, (I) dass im Verlauf der Therapie Cathelicidin ansteigt, und (II) dies bei ausreichendem Vitamin D Spiegel in größerem Ausmaß geschieht und (III) ggf. mit einer besseren Prognose korreliert. In dieser Arbeit zeigen sich jedoch weder einheitliche Verläufe der Cathelicidinkonzentration noch ein einheitlich positiver Verlauf der Cathelicidinkonzentration. In dieser Arbeit konnte nicht dargelegt werden, dass Cathelicidin während einer Immunochemotherapie bei Patienten mit diffus großzelligen B-Zell-Lymphom als Marker der Rituximab-induzierten Zytotoxizität dienen kann. Allerdings zeigten sich die Cathelicidinkonzentrationen in der Standard-Therapiegruppe signifikant höher als in der intensivierten Therapiegruppe. Dies korrelierte jedoch nicht mit der Prognose der Patienten.

Summary The influence of Vitamin-D to Cathelicidin, a marker for the activation of ADCC by rituximab in patients with diffuse large-cell B-cell lymphoma Vitamin-D is of utter importance to the innate as well as the acquired immune system. Recent studies show that an adequate vitamin-D supply may have a positive effect on various diseases, such as diffuse large B-cell lymphoma. Covering almost 80% of the aggressive Non-Hodgkin lymphomas the diffuse large-cell B-cell lymphoma is the most frequent neoplasia of the lymphatic system. Therapy includes an intensive chemotherapy (CHOP) with the monoclonal CD20 antibody Rituximab. The chimeric antibody rituximab binds to CD20 positive b-cells. Immune effector cells are activated and lead to an elimination of the CD20-positive target cell via various pathways, for example via the antibodydependent cell-mediated cytotoxicity. Especially natural killer cells are the main effector cells. After the activation of the natural killer cell, the propeptide cathelicidin, which is stored next granzyme and perforins, is released and has cytotoxic activity. We hypothesized that the amount of cathelicidin released is correlated to the amount rituximab mediated cytotoxicity. We measured cathelicidin in 60 serum samples collected serially during immunochemotherapy from lymphoma patients. Vitamin-D was measured as well, as it was shown to influence Rituximab induced cytotoxicity. It had to be shown that (I) cathelicidin increases during therapy and (II) this increase may be higher in vitamin D replete patients and (III) this may lead to better prognosis. However, neither a uniform cathelicidin concentration development nor a uniformly positive concentration development could be arrived in this study. In this analysis, we could not show that cathelicidin is a marker of rituximab induced cytoxicity during immunochemotherapy for patients with diffuse large-cell B-cell lymphoma. However, the levels of cathelicidin in the standard therapy group were significantly higher than in the intensified therapy group. This did not lead to a better prognosis for these patients.