Adiponektin und Insulinresistenz als Langzeitprognosemarker für kardiale und renale Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Abstract

Adiponektin und Insulinresistenz als Langzeitprognosemarker für kardiale und renale Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Das Peptidhormon Adiponektin zirkuliert im Plasma als „low molecular weight“ (LMW) Trimer, als „middle molecular weight“ (MMW) Hexamer sowie als „high molecular weight“ (HMW) Multimer. Die Bedeutung von den verschieden zirkulierenden Subfraktionen wird kontrovers diskutiert. Rezente Arbeiten konnten zeigen, dass bereits in frühen Stadien einer chronischen Nierenerkrankung eine Insulinresistenz vorliegt. Interessanterweise werden bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung (chronic kidney disease; CKD) erhöhte Gesamt- Adiponektin Konzentrationen gemessen. Eventuell kann der erhöhte Spiegel von NT-pro-BNP bei CKD Patienten partiell zu steigenden Adiponektinwerten beitragen. Ob es zu einem spezifischen Anstieg einer einzelnen Subfraktion kommt, wurde bis dato nicht untersucht. Im Rahmen der prospektiven CARE for HOMe Studie wurde die Bedeutung von Adiponektin und seinen Subfraktionen sowie der Insulinresistenz als Prognosemarker für renale und kardiale Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung untersucht. Bei 343 Teilnehmern der fortlaufenden CARE for HOMe Studie (Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung in den Stadien G2 - G4 nach KDIGO) erfolgte die Bestimmung von Gesamt-Adiponektin und seiner Subfraktionen mittels ELISA. Bei 473 Studienteilnehmern errechneten wir mittels HOMA-Index die Insulinresistenz. Es erfolgte eine strukturierte Nachbeobachtung aller Studienteilnehmer zur Erfassung von kardialen und renalen Ereignissen. Der mittlere Serumspiegel des Gesamt-Adiponektins der Kohorte lag bei 7,37 ± 4,49 μg/ml. Die Serumspiegel des Gesamt-Adiponektins (r = -0,145, p < 0,001) und der Adiponektin- Subfraktionen korrelierten gleichermaßen mit der glomerulären Filtrationsrate (LMW: r = - 0,148, p < 0,001; MMW: r = - 0,154, p < 0,001; HMW: r = - 0,118, p = 0,001). Erhöhte Serumspiegel von Gesamt-, LMW-, MMW- und HMW-Adiponektin erwiesen sich in univariater Cox-Regressions Analyse als Prädiktoren des kardialen Endpunktes; dieser prädiktive Effekt blieb für MMW- (HR 1,81; 95 % KI 1,01-3,22; p = 0,045) und HMWAdiponektin (HR 2,12; 95 % KI 1,19-3,79; p = 0,011) auch nach Korrektur für die Nierenfunktion und für konventionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren bestehen, während Gesamt- und LMW-Adiponektin ihren prädiktiven Effekt verloren. Ebenso waren erhöhte Serumspiegel von MMW- (HR = 1,87; 95 % KI = 1,12-3,13; p = 0,018) und HMW-Adiponektin (HR = 1,84; 95 % KI 1,09-3,11; p = 0,022) sowohl in univariaten als auch in multivariaten Analysen signifikant prädiktiv für den renalen Endpunkt. Auch für diesen Endpunkt verloren Gesamt- und LMW-Adiponektin in multivariater Analyse ihren prädiktiven Effekt. Eine erhöhte Insulinresistenz dagegen war weder in univariaten noch in multivariaten Analysen ein signifikanter Prädiktor für den renalen oder den kardialen Endpunkt. Post hoc erfolgte eine zusätzliche Adjustierung für lg-transformiertes NT-pro-BNP, um eine mögliche Beeinflussung durch eine NT-pro-BNP induzierte Adiponektinfreisetzung nachzuweisen. Erstaunlicherweise verloren MMW- und HMW-Adiponektin ihren unabhängig prädiktiven Wert, sobald für die Serumkonzentration von Lg-NT-pro-BNP korrigiert wurde. Zusammenfassend konnten wir in der CARE for HOMe Studie nachweisen, dass weder Gesamt-Adiponektin, noch die Adiponektin-Subfraktionen eigenständige Risikofaktoren für kardiale und renale Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sind, sondern dass die Assoziation zwischen Adiponektin und kardialen und renalen Ereignissen am ehesten eine höhere kardiale Komorbidität mit konsekutiv höherem NT-pro-BNP reflektiert.

Adiponectin and insulin resistance as prognostic factors for cardiac and renal events in patients with chronic kidney disease The peptide hormone adiponectin exists in different subfractions (low molecular weight, middle molecular weight, high molecular weight). The impact of adiponectin and its different subfractions on patients’ outcome are discussed controversially. Recent data have shown a high prevalence of insulin resistance in early stages of chronic kidney disease (CKD). Interestingly, chronic kidney disease (CKD) is characterized by increased plasma adiponectin levels. Eventually the increased level of NT-pro-BNP in CKD may contribute to increasing adiponectin levels. Whether a specific subfraction of adiponectin incresase in CKD patients has not been studied yet. The aim of CARE for HOMe is to characterize novel markers of CKD progression and cardiovascular disease. Here, we provide a re-analysis of CARE for HOMe that specifically analysed the prognostic impact of adiponectin and insulin resistance on cardiac and renal events in patients with chronic kidney disease. In 343 patients with chronic kidney disease stage KDIGO 2 - 4 serum levels of adiponectin and its subfractions were measured by ELISA. In 473 patients we calculated insulin resistance using HOMA-Index. All patients were followed for the occurrence of renal and cardiac events. Mean serum level of total adiponectin was 7.37 ± 4.49 μg/ml. The serum levels of total adiponectin and of adiponectin subfractions correlated with the glomerular filtration rate (total adiponectin: r = - 0.145, p < 0.001; LMW: r = - 0.148, p < 0.001; MMW: r = - 0.154, p < 0.001; HMW: r = - 0.118, p = 0.001). Elevated levels of total, LMW, MMW and HMW adiponectin predicted cardiac events in univariate Cox regression analysis. Even after adjustment for eGFR and traditional cardiovascular risk factors, MMW (HR 1.81; 95 % KI 1.01-3.22; p = 0.045) and HMW adiponectin (HR 2.12; 95 % KI 1.19-3.79; p = 0.011) remained independent preditors of cardiac events whereas total and LMW adiponectin did not predict cardiac events in multivariate analysis. Likewise, elevated levels of MMW (HR = 1.87; 95 % KI 1.12-3.13; p = 0.018) and HMW adiponectin (HR = 1.84; 95 % KI 1.09-3.11; p = 0.022) predicted renal events both in univariate and multivariate analyses. Total and LMW adiponectin predicted renal events only in univariate analysis but not in multivariate analysis. However, increased insulin resistance predicted renal and cardiac events neither in univariate nor in multivariate analyses. To detect a possible interaction between natriuretic peptides and adiponectin, we performed post-hoc Cox regression analyses in which we additionally adjusted for lg-transferred NT-pro- BNP, after which MMW and HMW adiponectin neither predicted cardiac nor renal outcome. In aggregate, in our CARE for HOMe study, elevated levels of adiponectin in CKD patients did not independently predict renal and cardiac outcomes. The prognostic implications of adiponectin in univariate and in partially adjusted models was attenuated after correction for NT-pro-BNP, so that high adiponectin may rather represent an indirect reflector of underlying chronic heart disease than an independent cardiac or renal risk factor.