Untersuchung der miR-496 abhängigen mTOR Regulation im Rahmen des Diabetes Mellitus Typ 2 und Adipositas

Abstract

3. Zusammenfassung Hintergrund: MTOR (mechanistic target of rapamycin) reguliert den Lipid- und Glukoseme-tabolismus und spielt somit eine Schlüsselrolle bei Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Kürzlich wurde eine funktionelle Interaktion von miRNA-496 (miR-496) mit mTOR und dessen Einfluss auf die Regulation des menschlichen Alterns ge-zeigt. Da T2DM am häufigsten bei älteren Erwachsenen vorkommt, ist vorstellbar, dass die miR-496 auch einen Einfluss auf die mTOR-Regulation bei T2DM und Adipositas haben könnte. Methoden: Basierend auf RT-PCR und ELISA wurde die mTOR-mRNA und Proteinexpres-sion sowie die miR-496 Expression in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) von T2DM-Patienten (n=36, Durchschnittsalter: 71) und gesunden altersentsprechenden Kontrol-len (n=36, Durchschnittsalter: 69) untersucht. Des Weiteren wurde die mTOR-Proteinexpression und miR-496 Expression bei unterschiedlichen Adipositasgraden bestimmt. Ergebnisse: Es zeigt sich im Vergleich zur Kontrollgruppe eine miR-496- und BMI-abhängige mTOR-Überexpression bei T2DM-Patienten sowohl auf RNA- als auch auf Pro-teinebene. Schlussfolgerung: MiR-496 ist durch die Regulation von mTOR an der Regulation von T2DM und Adipositas beteiligt. Daher könnte eine Kontrolle der mTOR-Expression als Mar-ker für die T2DM-Entwicklung und das Fortschreiten von Adipositas angesehen werden. Fer-ner könnte die mTOR-Überexpression bei Übergewicht die zirkulierenden Fettsäuren im phy-siologischen Bereich halten, weshalb sie auch als kompensatorischer Mechanismus zum Schutz des Körpers angesehen werden kann.

4. Abstract Background: Mechanistic target of rapamycin (mTOR) regulates lipid and glucose metabo-lism thus playing a key role in metabolic diseases like type 2 diabetes mellitus (T2DM). Re-cently, a functional interaction of miRNA-496 (miR-496) with mTOR and its impact on the regulation of human ageing was demonstrated. As T2DM is most prevalent in older adults, miR-496 may also have an impact on mTOR regulation in T2DM and obesity. Methods: Based on real time PCR and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) mTOR gene and protein expression as well as miR-496 expression was monitored in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) from T2DM patients (n=36, median age: 71) and healthy age-matched controls (n=36, median age: 69). Further the mTOR protein- and miR-496 ex-pression was determined in T2DM patients with different degrees of obesity. Results: Findings presented in this thesis demonstrate an inverse expression profile of down-regulated miR-496 and up-regulated mTOR mRNA and protein activity in T2DM patients correlating with patients body mass index (BMI). Conclusions: MiR-496 is involved in the regulation of T2DM and obesity through the control of mTOR. Hence, monitoring mTOR expression may be considered as a marker for T2DM development and the progression of obesity. As mTOR up-regulation caused by obesity main-tains circulating fatty acids within the physiological range, the BMI-dependent mTOR up-regulation may be considered as a compensatory mechanism to protect the body from meta-bolic harm.