Muraymycin nucleoside antibiotics : novel SAR Insights and synthetic approaches

Abstract

Muraymycins, a class of structurally complex nucleoside-peptide natural products, inhibit MraY, an enzyme involved in bacterial cell wall biosynthesis. The present work comprises a detailed structure-activity relationship study on the peptide chain of muraymycins and its contribution to inhibitory activity. Several systematically truncated and simplified analogues were synthesised via a modular approach. Evaluation of these compounds in in vitro assays revealed that the full-length muraymycin backbone is a key feature for inhibitory potency. Moreover, a novel synthetic approach was developed that allowed the preparation of full-length muraymycin analogues on solid support via solid phase peptide synthesis. By that, a protocol preparing peptide aldehydes on the solid phase combined with late-stage coupling to the nucleoside building block was identified as most efficient access to new analogues. The advantages of this method were demonstrated with an alanine scan of the peptide backbone. The obtained analogues showed a surprisingly pronounced influence of the leucine residue of the muraymycin peptide chain on activity. Put together, these results provided extended elucidation of the SAR of muraymycins. Promising strategies for further developments could be deduced.

Muraymycine sind eine Klasse strukturell komplexer Nucleosid-Peptid-Naturstoffe und hemmen MraY, ein Enzym der bakteriellen Zellwand-Biosynthese. Die vorliegende Arbeit untersucht detailliert die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der Peptidkette der Muraymycine. Dazu wurden mehrere systematisch verkürzte und vereinfachte Analoga mit Hilfe eines modularen Ansatzes dargestellt und in einem in vitro-Aktivitäts-Assay evaluiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass das vollständige Grundgerüst der Muraymycine eine Schlüsselrolle für eine effiziente Hemmung des Enzyms einnimmt. Zudem wurde ein neuer Syntheseansatz entwickelt, in dem Muraymycin-Derivate an einem festen Träger nach dem Prinzip der Festphasenpeptidsynthese dargestellt werden können. Als besonders effektiv erwies sich dabei die Darstellung von Peptidaldehyden, die erst in einem späten Schritt mit dem Nucleosid-Baustein verknüpft werden. Die Vorteile dieser Methode wurden in einem Alanin-Scan des Peptidgerüsts demonstriert. Bei der biologischen Evaluierung zeigte sich ein unerwartet großer Einfluss der Leucin-Einheit der Peptidkette auf die inhibitorische Aktivität dieser Muraymycin-Analoga. Zusammengefasst ermöglichen diese Ergebnisse tiefgehende Einblicke in die Struktur-Aktivitäts- Beziehung der peptidischen Teilstruktur von Muraymycinen und ihrer Analoga. Auf dieser Basis konnten vielversprechende Ansatzpunkte für weitergehende Modifikationen der Muraymycin- Leitstruktur identifiziert werden.