Interpretable Machine Learning Methods for Prediction and Analysis of Genome Regulation in 3D

Abstract

With the development of chromosome conformation capture-based techniques, we now know that chromatin is packed in three-dimensional (3D) space inside the cell nucleus. Changes in the 3D chromatin architecture have already been implicated in diseases such as cancer. Thus, a better understanding of this 3D conformation is of interest to help enhance our comprehension of the complex, multipronged regulatory mechanisms of the genome. The work described in this dissertation largely focuses on development and application of interpretable machine learning methods for prediction and analysis of long-range genomic interactions output from chromatin interaction experiments. In the first part, we demonstrate that the genetic sequence information at the ge- nomic loci is predictive of the long-range interactions of a particular locus of interest (LoI). For example, the genetic sequence information at and around enhancers can help predict whether it interacts with a promoter region of interest. This is achieved by building string kernel-based support vector classifiers together with two novel, in- tuitive visualization methods. These models suggest a potential general role of short tandem repeat motifs in the 3D genome organization. But, the insights gained out of these models are still coarse-grained. To this end, we devised a machine learning method, called CoMIK for Conformal Multi-Instance Kernels, capable of providing more fine-grained insights. When comparing sequences of variable length in the su- pervised learning setting, CoMIK can not only identify the features important for classification but also locate them within the sequence. Such precise identification of important segments of the whole sequence can help in gaining de novo insights into any role played by the intervening chromatin towards long-range interactions. Although CoMIK primarily uses only genetic sequence information, it can also si- multaneously utilize other information modalities such as the numerous functional genomics data if available. The second part describes our pipeline, pHDee, for easy manipulation of large amounts of 3D genomics data. We used the pipeline for analyzing HiChIP experimen- tal data for studying the 3D architectural changes in Ewing sarcoma (EWS) which is a rare cancer affecting adolescents. In particular, HiChIP data for two experimen- tal conditions, doxycycline-treated and untreated, and for primary tumor samples is analyzed. We demonstrate that pHDee facilitates processing and easy integration of large amounts of 3D genomics data analysis together with other data-intensive bioinformatics analyses.

Mit der Entwicklung von Techniken zur Bestimmung der Chromosomen-Konforma- tion wissen wir jetzt, dass Chromatin in einer dreidimensionalen (3D) Struktur in- nerhalb des Zellkerns gepackt ist. Änderungen in der 3D-Chromatin-Architektur sind bereits mit Krankheiten wie Krebs in Verbindung gebracht worden. Daher ist ein besseres Verständnis dieser 3D-Konformation von Interesse, um einen tieferen Einblick in die komplexen, vielschichtigen Regulationsmechanismen des Genoms zu ermöglichen. Die in dieser Dissertation beschriebene Arbeit konzentriert sich im Wesentlichen auf die Entwicklung und Anwendung interpretierbarer maschineller Lernmethoden zur Vorhersage und Analyse von weitreichenden genomischen Inter- aktionen aus Chromatin-Interaktionsexperimenten. Im ersten Teil zeigen wir, dass die genetische Sequenzinformation an den genomis- chen Loci prädiktiv für die weitreichenden Interaktionen eines bestimmten Locus von Interesse (LoI) ist. Zum Beispiel kann die genetische Sequenzinformation an und um Enhancer-Elemente helfen, vorherzusagen, ob diese mit einer Promotorregion von Interesse interagieren. Dies wird durch die Erstellung von String-Kernel-basierten Support Vector Klassifikationsmodellen zusammen mit zwei neuen, intuitiven Visual- isierungsmethoden erreicht. Diese Modelle deuten auf eine mögliche allgemeine Rolle von kurzen, repetitiven Sequenzmotiven (”tandem repeats”) in der dreidimensionalen Genomorganisation hin. Die Erkenntnisse aus diesen Modellen sind jedoch immer noch grobkörnig. Zu diesem Zweck haben wir die maschinelle Lernmethode CoMIK (für Conformal Multi-Instance-Kernel) entwickelt, welche feiner aufgelöste Erkennt- nisse liefern kann. Beim Vergleich von Sequenzen mit variabler Länge in überwachten Lernszenarien kann CoMIK nicht nur die für die Klassifizierung wichtigen Merkmale identifizieren, sondern sie auch innerhalb der Sequenz lokalisieren. Diese genaue Identifizierung wichtiger Abschnitte der gesamten Sequenz kann dazu beitragen, de novo Einblick in jede Rolle zu gewinnen, die das dazwischen liegende Chromatin für weitreichende Interaktionen spielt. Obwohl CoMIK hauptsächlich nur genetische Se- quenzinformationen verwendet, kann es gleichzeitig auch andere Informationsquellen nutzen, beispielsweise zahlreiche funktionellen Genomdaten sofern verfügbar. Der zweite Teil beschreibt unsere Pipeline pHDee für die einfache Bearbeitung großer Mengen von 3D-Genomdaten. Wir haben die Pipeline zur Analyse von HiChIP- Experimenten zur Untersuchung von dreidimensionalen Architekturänderungen bei der seltenen Krebsart Ewing-Sarkom (EWS) verwendet, welche Jugendliche betrifft. Insbesondere werden HiChIP-Daten für zwei experimentelle Bedingungen, Doxycyclin- behandelt und unbehandelt, und für primäre Tumorproben analysiert. Wir zeigen, dass pHDee die Verarbeitung und einfache Integration großer Mengen der 3D-Genomik- Datenanalyse zusammen mit anderen datenintensiven Bioinformatik-Analysen erle- ichtert.