Studies on the Selectivity of Nucleoside Antibiotics

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und biologische Evaluierung von Derivaten der Nucleosid-Antibiotika als MraY-Inhibitoren mit antibakterieller Aktivität. In Teil A wurden zehn vereinfachte Muraymycin-Analoga als Teil einer Struktur-Aktivitätsbeziehungs-(SAR)-Studie erfolgreich synthetisiert. Unter sechs antibakteriell aktiven Verbindungen, inklusive einer literaturbekannten Referenz, konnte eine neuartige Leitstruktur identifiziert werden, welche nennenswerte Aktivitäten gegen P. aeruginosa, S. aureus und E. coli aufwies. Zusätzlich konnte eine gewisse Selektivität bezüglich der Toxizität gegenüber Bakterienzellen im Vergleich zu humanen HepG2-Zellen gezeigt werden. In Teil B wurde ein Hybrid-Antibiotikum, welches die Peptidstruktur von Sansanmycin B mit der 5'-defunktionalisierten Nucleosid-Einheit der Muraymycine verbindet, dargestellt. Zusätzlich wurden drei Fragmente, welche Schlüsselintermediate der Syntheseroute repräsentieren, synthetisiert. Alle vier Verbindungen wurden als MraY-Inhibitoren identifiziert, wodurch das Konzept solcher Hybrid-Strukturen bestätigt werden konnte. Die in-vitro-Aktivität der Fragmente korrelierte sowohl zu ihrer Struktur als auch zueinander, wodurch der Weg für weitere SAR-Studien geebnet wurde. Das Hybrid-Antibiotikum zeigte keine antibakterielle Aktivität, inhibierte MraY jedoch im hohen nanomolaren Bereich und stellt damit eine geeignete Leitstruktur für weitere Studien dar.

This PhD project focused on the synthesis and biological evaluation of analogues of nucleoside antibiotics as MraY inhibitors with enhanced antibacterial activity. In part A, ten simplified muraymycin analogues were synthesized as part of a detailed structure-activity relationship study via a modular approach. Among six antimicrobially active target compounds, including a literature-known reference, a novel lead structure was identified which exhibited noteworthy activity against P. aeruginosa, S. aureus and E .coli, which furthermore displayed a certain selectivity of toxicity towards bacteria over human HepG2 cells. In part B, a hybrid antibiotic combining the peptide chain of sansanmycin B with the nucleoside moiety of 5'-defunctionalized muraymycins has been synthesized along with three fragments, which represent key intermediates of the synthetic route. All four target compounds were found to be MraY inhibitors, providing a general proof of concept for such hybrid-type structures. In addition, the in vitro inhibitory activity of the fragments corresponded well to each other and to their structure, paving the way for further SAR studies based on these results. The hybrid antibiotic itself did not show antibacterial activity against the tested bacterial strains, but inhibited MraY in vitro in the high nanomolar range. It was therefore found to be a suitable lead for further optimization and SAR studies.