Untersuchung der säurekatalysierten Dissoziationskinetik und von komplexchemischen Eigenschaften Gd(III)-haltiger MRT-Kontrastmittel

Abstract

In dieser vergleichenden Studie wurde die Dissoziationskinetik der drei kommerziellen makrozyklischen Gd(III)-haltigen MRT-Kontrastmittel Prohance® (Gd(hp-do3a)), Gadovist® (Gd(bt-do3a)) und Dotarem® (Gd(dota)-) untersucht. Die Reaktionskinetik wurde einerseits durch pH-metrische Verfolgung und Ausgleich des Protonenverbrauchs im Zuge der säurekatalysierten Ligandfreisetzung mit einem pH-stat untersucht. Andererseits konnte die Gadoliniumfreiset-zung durch Messung von Protonenrelaxationszeiten mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie ver-folgt werden. Der Komplexzerfall wurde jeweils anhand verschiedener kinetischer Modelle ausgewertet, um genauere Informationen über den Zerfallsmechanismus und eventuell auftre-tende Intermediate zu erhalten (1.0 ≤ pH ≤ 2.5). Letztlich war es so möglich die Geschwindigkeitskonstante kObs unter vergleichbaren Bedingungen zu bestimmen und eine kinetische Stabi-litätsreihenfolge für die Kontrastmittel bei 37 °C festzulegen: Dotarem® > Gadovist® > Pro-hance® >> Kontrastmittel offenkettiger Liganden. Weiterhin wurde die Protonierbarkeit/Deprotonierbarkeit der oben genannten Komplexe mittels potentiometrischer Titrationen untersucht. Darüber hinaus konnten aus verschiedenen Festkörperstrukturen interessante Informationen über in der Literatur postulierte Komplexspezies abgeleitet werden. So konnte unter anderem die Existenz zweifach protonierter Gd(H2dota)+-Spezies, die sich während der säurekatalysierten Dissoziation bilden, belegt werden.

In this comparative study the dissociation kinetics of the three commercially available macrocyclic Gd(III)-containing MRI contrast agents Prohance® (Gd(hp-do3a)), Gadovist® (Gd(bt-do3a)) and Dotarem® (Gd(dota)-) was researched. On the one hand, the examination of the reaction kinetics was done with a pH-stat through pH-metric tracking and compensation of the proton consumption caused by acid catalyzed ligand release. On the other hand, it was possible to determine the gadolinium release by measurements of proton relaxation times by means of 1H-NMR spectroscopy. In both cases, the complex decomposition was analyzed with different kinetic models to gain more exact information about the decay mechanism and eventually occurring intermediate species (1.0 ≤ pH ≤ 2.5). Lately it was possible to determine the rate constant kObs under comparable conditions and to define a stability order at 37 °C: Dotarem® > Gadovist® > Prohance® >> contrast agents with open-chain ligands. Furthermore, the ability of the above-mentioned complexes to become protonated or deprotonated was investigated with potentiometric titrations. Additional information about postulated complex species was derived from interesting solid-state structures. Thus the existence of the double protonated Gd(H2dota)+ species, which is formed during acid catalyzed dissociation, was proven.