Charakterisierung der Veränderung von NT-proBNP (Δ NT-proBNP) als Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung

Abstract

Zusammenfassung Hintergrund: Das Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung potenziert das Risiko für das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen um ein Vielfaches und gilt als eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Zur Diagnostik und prognostischen Abschätzung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz, ist die Bedeutung von NT-proBNP unbestritten. Grundsätzlich kann bei gleicher Plasmakonzentration von NT-proBNP in Abhängigkeit dessen dynamischer Veränderungen eine unterschiedliche prognostische Bedeutung resultieren, sodass in vorherigen Arbeiten zusätzlich NT-proBNP in seiner zeitlichen Veränderung untersucht wurde. Mit dem Fokus auf Patienten mit einer diagnostizierten Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass diese zeitliche Veränderung von NT-proBNP – als Δ NT-proBNP bezeichnet – eine eigenständige Vorhersagekraft für kardiovaskuläre Ereignisse besitzt. Die prädiktive Eigenschaft von Δ NT-proBNP bei nierenkranken Individuen ist hingegen unklar und sollte daher im Rahmen dieser Dissertationsarbeit untersucht werden. Methoden: Bei der CARE FOR HOMe (Cardiovascular and Renal Outcome in CKD 2-4 Patients - The Fourth Homburg evaluation)-Studie wurden Patienten mit CKD G2 – 4 (glomeruläre Filtrationsrate 15 - 89 ml/min/1,73 m²) eingeschlossen und jährlich nachuntersucht. Bei 380 Patienten lagen Bestimmungen von NT-proBNP zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses und nach zwei Jahren vor, woraus sich Δ NT-proBNP als absolute und prozentuale Veränderung berechnete. Die Patienten wurden bis zum ersten Auftreten einer kardialen Dekompensation, eines kardiovaskulären Ereignisses (definiert als akuter Myokardinfarkt, Apoplex, Amputation oberhalb des Knöchels, chirurgische oder interventionelle Revaskularisation an Koronarien, Karotiden oder peripheren Arterien) und Tod jeglicher Genese nach der zweiten NT-proBNP-Messung beobachtet. Nach Einteilung der Patienten in Tertile erfolgte eine Analyse für das ereignisfreie Überleben einerseits mittels univariater Kaplan-Meier-Kurven, andererseits mittels multivariater Cox-Regressions- bzw. Competing-Risk-Analyse. Ein Vergleich von Sensitivität und Spezifität zwischen Δ NT-proBNP und einem Einzelwert von NT-proBNP zur Prädiktion eines Ereignisses erfolgte durch Analyse von ROC-Kurven. Ergebnisse: Innerhalb einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,65 Jahren nach der zweiten Messung kam es bei 33 Patienten zu kardialen Dekompensationen und bei 39 Patienten zu atherosklerotischen Ereignissen, 34 Patienten verstarben. Bei Betrachtung der absoluten Veränderung von NT-proBNP (Δ NT-proBNP absolut) zeigte sich in der Gruppe mit dem größten Anstieg ein signifikant häufigeres Auftreten von kardialen Dekompensationen (HR 3. vs 2. Tertile, 5,32 [95 %KI: 1,82-15,57], p=0,002). Desweiteren wurde in dieser Gruppe eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet (HR 3. vs 2. Tertile, 4,43 [95 %KI: 1,67-11,74], p=0,003). Mit dem Auftreten eines atherosklerotischen Ereignisses konnte kein signifikanter Zusammenhang gezeigt werden. Nach Adjustierung für Alter, Nierenfunktion, NT-proBNP-Einzelwert und Hb-Wert waren die zuvor signifikanten Zusammenhänge jedoch nicht mehr nachweisbar. Ein Vorteil von Sensitivität und Spezifität von Δ NT-proBNP absolut gegenüber einem Einzelwert von NT-proBNP konnte nicht gezeigt werden. Bei Δ NT-proBNP in der prozentualen Darstellung konnte weder univariat noch multivariat ein signifikanter Zusammenhang mit dem Auftreten eines Ereignisses hergestellt werden. Diskussion: In der vorliegenden Analyse konnte eine Vorhersagekraft von Δ NT-proBNP in absoluter Darstellung für kardiale Dekompensationen und Mortalität gezeigt werden, die jedoch nach Adjustierung für Störvariablen - insbesondere für den NT-proBNP-Ausgangswert - an Signifikanz verlor. Somit war eine Übertragung der bisherigen Erkenntnisse über Δ NT-proBNP, die im Wesentlichen auf Studiendaten über chronisch herzinsuffiziente Patienten basierten, auf Individuen mit einer chronischen Nierenerkrankung nicht möglich. Eine Erklärung für die zunächst bestehende univariate Signifikanz zwischen Δ NT-proBNP und kardialer Dekompensation und Mortalität könnte sein, dass die eigentliche Vorhersagekraft auf einem hohen NT-proBNP zu einem der zwei Zeitpunkte beruht, welcher eine höhere kardiale Komorbidität reflektiert. Durch einen niedrigeren NT-proBNP-Wert zum anderen Zeitpunkt, welcher aufgrund der bekannten intraindividuellen Variation von natriuretischen Peptiden mit Regression zum Mittelwert nicht selten auftritt, entsteht hieraus ein hoher absoluter Delta-Wert.

Abstract Background: Patients with chronic kidney disease (CKD) are at high risk for cardiovascular events and prevalent CKD is regarded as an independent cardiovascular risk factor. The use of NT-proBNP is undisputed for diagnosing cardiovascular diseases, especially heart failure, and for estimating the risk for disease progression. In principle, patients with the same plasma level of NT-proBNP may have a different cardiac prognosis if they have different dynamics of NT-proBNP with repetitive measurements. Therefore previous analyses investigated the prognostic implications of temporal changes of NT-proBNP over single NT-proBNP measurements. Focusing up on heart failure patients, it was shown that the temporal change in NT-proBNP - referred as Δ NT-proBNP - has an independent prognostic implication for predicting future cardiovascular events. The predictive role of Δ NT-proBNP among chronic kidney disease patients is unclear and has been investigated in this thesis. Methods: In the CARE FOR HOMe (Cardiovascular and Renal Outcome in CKD 2-4 Patients - The Fourth Homburg evaluation)-study, patients with CKD G2-4 (glomerular filtration rate 15 - 89 ml / min / 1.73 m²) were included and followed annually. In 380 patients measurements of NT-proBNP were available both at the time of the study inclusion and after two years, from which Δ NT-proBNP was calculated as absolute change and as percentage change. After the second NT-proBNP measurement, patients were followed until the first occurrence of cardiac decompensation, of an atherosclerotic event (defined as acute myocardial infarction, major stroke, amputation above the ankle, surgical or interventional revascularization of coronary, carotid or peripheral arteries) or until death. After subdivision of the patients in tertiles, univariate survival analyses were performed using Kaplan-Meier curves and log-rank tests, and multivariate Cox regression or competing risk analyses. The sensitivity and specificity of Δ NT-proBNP and of a single NT-proBNP measurement for predicting cardiovascular events were compared with ROC curves. Results: After a mean follow-up period of 3.65 years, 33 patients had cardiac decompensations, 39 patients had atherosclerotic events and 34 patients died. When regarding absolute changes of NT-proBNP (Δ NT-proBNP absolute), patients with the greatest increase showed significantly higher rates of cardiac decompensations (HR 3. vs 2. tertile, 5.32 [95 %CI: 1.82-15.57], p=0.002). Furthermore, higher mortality was observed in this group (HR 3. vs 2. tertile, 4.43 [95 % CI: 1.67-11.74], p=0.003). There were no significant associations of Δ NT-pro-BNP with atherosclerotic events. However, after adjustment for age, renal function, baseline NT-proBNP and hemoglobin, also the previously significant relationships lost statistical significance. An advantage of sensitivity and specificity of Δ NT-proBNP absolute over single measurement was not detectable. When analyzing the percentage change of NT-proBNP (Δ NT-proBNP percentage), neither univariate nor multivariate regression analyses yielded significant associations with the predefined endpoints. Discussion: In the present analysis, a higher increase of NT-proBNP (high Δ NT-proBNP absolute) predicted cardiac decompensation and mortality in univariate analyses, but it lost its significance after adjustment, particularly for baseline NT-proBNP measurement. Thus, past findings on the predictive role of Δ NT-proBNP, which derive from cohorts of patients with chronic heart failure, cannot uncritically be transferred to patients with chronic kidney disease The univariate association of Δ NT-proBNP with future cardiac decompensation and mortality may result from the prognostic implications of high NT-proBNP at either of the two time points of measurement. Such a high NT-proBNP at one time point of measurement, which will reflect high cardiac morbidity, will often be preceded or followed by lower NT-proBNP at the other time point, given the high intraindivual variation of natriuretic peptides with a regression to the mean. Subsequently, a high Δ NT-proBNP will result.