Bridging the gap between genomics and metabolomics based perspectives of myxobacterial secondary metabolite production capability

Abstract

Bacterial secondary metabolites often exhibit potent biological activities with precise target specificity, making them a valuable asset for the identification of drug leads. However, a striking discrepancy is regularly seen between the genome-inscribed capacity for the production of secondary metabolites and the number of known compound classes detected from many microorganisms under laboratory cultivation conditions. Methods using improved analytical approaches to connect the bacterial secondary metabolome to biosynthetic gene clusters, aiming to uncover new candidate compounds from high resolution mass spectrometric ‘big data’ by statistical data treatment, as well as automated secondary metabolite biosynthetic gene cluster annotation coupled to various genome mining techniques are therefore about to transform natural product discovery. This work describes contributions to mass spectrometry- and genomics-guided compound identification, structure elucidation, investigation of biosynthesis routes and biological activity evaluation covering five different myxobacterial secondary metabolite scaffolds. Special focus lies on improving workflows for secondary metabolite identification using mass spectrometry data. By successfully combining several approaches to find novel bacterial secondary metabolites, this study underlines current prospects for closing the gap between genomics- and metabolomics-centric approaches to access bacterial secondary metabolite diversity.

Bakterielle Sekundärmetabolite haben oft starke biologische Aktivität und hohe „Target“-spezifität, weshalb sie wertvolle Wirkstoffleitstrukturen darstellen. Es besteht jedoch eine große Diskrepanz zwischen der Anzahl der aus Bakterien unter Laborbedingungen nachweisbaren Sekundärmetaboliten und der in ihrem Genom codierten Produktionskapazität für Naturstoffe. Sowohl die Zuordnung bakterieller Sekundärmetabolom-Bestandteile zu Biosynthesegenclustern als auch die Entdeckung neuer Kandidatensubstanzen verlangen daher nach verbesserten analytischen Methoden gekoppelt mit Genomanalysetechniken. Methoden, die auf statistischer Analyse großer Mengen hochauflösender Massenspektrometriedaten sowie automatischer Genclusterannotation beruhen, verändern derzeit die Naturstoffforschung grundlegend. Diese Arbeit beschreibt Beiträge zu Massenspektrometrie- und Genomikgeleiteter Identifizierung, Strukturaufklärung, Beschreibung von Biosyntheserouten sowie Evaluierung der Bioaktivität fünf verschiedener neuartiger Grundstrukturen von Sekundärmetaboliten aus Myxobakterien. Spezielles Augenmerk liegt dabei auf der Verbesserung der Arbeitsabläufe um Sekundärmetaboliten mittels Massenspektrometrie zu identifizieren. Die Studien zeigen, wie durch erfolgreiche Kombination mehrerer Ansätze zur Identifizierung neuer bakterieller Sekundärmetabolite und zur Beschreibung ihrer Diversität die Lücke zwischen Genomik- und Metabolomikbasierten Ansätzen geschlossen werden kann.