Integrative analysis of genomic data

Abstract

This thesis is composed of three different projects, and aims to predict substrates which transported by transmembrane proteins, understand the effects caused by copy number alterations (CNAs) on target proteins of antineoplastic (AN) agents, and on the genes in antineoplastic resistance pathways in cancer patients. In the first project, we propose a computational method to classify membrane transporters from three organisms (Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae and Homo sapiens) according to their transported substrates. Our method focuses on neighboring genes that show high co-expression with query gene. Then, we identified frequent gene ontology (GO) terms among these co-expressed neighbors and used a support vector machine classifier to annotate the substrate specificity of the query gene. The second project analyses CNAs and clinical data of 31 tumor types from The Cancer Genome Atlas (TCGA). We found that the genome sequences of tumor patients generally contain more recurrently deleted CNAs than recurrently amplified CNAs. We observed certain signs of apparently compensating effects of CNAs. The third project continues the idea of chemoresistance as suggested in the second one. This project utilized TCGA CNAs data from both normal and tumor tissues. We found that the genome sequences of tumor tissues contain more recurrently amplified CNAs of genes in cancer antineoplastic resistance pathways than normal tissues.

Diese Arbeit besteht aus drei verschiedenen Projekten, die darauf abzielen Substrate die von Transmembranproteinen transportiert werden vorherzusagen, die Auswirkungen sog. Kopienzahlvariationen (CNAs) sowohl auf Zielproteine von Antineoplastischen Medikamenten als auch auf die zugehörigen Gene in den entsprechenden Resistenzwegen von Krebspatienten zu verstehen. Im ersten Projekt wird eine computergestützte Methode zur Klassifizierung von Transmembrantransportern dreier Organismen (Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae und Homo sapiens) anhand der von ihnen transportierten Substrate vorgestellt. Im zweiten Projekt wurden CNAs und klinische Daten von 31 Tumorarten die aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) stammen analysiert. Dabei stellte sich heraus, daß die genomischen Sequenzen von Tumorpatienten im allgemeinen mehr wiederkehrend deletierte CNAs aufweisen als wiederkehrend amplifizierte CNAs. Ebenfalls beobachtet wurden bestimmte Anzeichen für offensichtlich kompensatorische Effekte durch CNAs. Wie im vorgehenden Projekt wurde auch im dritten Teil der Arbeit die Idee der Chemoresistenz weiterverfolgt. Hierbei wurden CNA-Daten von normalem Gewebe, als auch von Tumorgewebe aus dem TCGA verwendet. Dabei wurde festgestellt, daß die genomischen Sequenzen von Tumorgewebe mehr wiederkehrend amplifizierte CNAs von Genen aufweisen, welche sich in Resistenzwegen von Antineoplastica befinden, als dies in normalem Gewebe der Fall ist.