Einfluss von Einzelnukleotid-Polymorphismen auf die Ansprechbarkeit einer rekombinanten Wachstumshormon-Therapie bei Kindern mit einem Wachstumshormonmangel

Abstract

Der Wachstumshormonmangel (growth hormone deficiency, GHD) stellt die häufigste endokrinologische Ursache für pathologisches Wachstum dar und wird seit den 80er Jahren mit rekombinantem Wachstumshormon (recombinant human growth hormone, rhGH) behandelt. Ein vollständiges Aufholwachstum bzw. eine Endgröße im genetischen Zielbereich kann jedoch trotz standardisierter Therapierichtlinien nicht immer erreicht werden. Grund hierfür ist die große Variationsbreite in der Ansprechbarkeit auf rekombinantes Wachstumshormon, deren Ursache noch nicht vollständig geklärt werden konnte. Neben zahlreichen auxologischen und laborchemischen Parametern erscheinen auch genetische Faktoren von Bedeutung. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von 13 verschiedenen, in Genen der Wachstumshormonachse, der Wachstumsfuge und des Zellzyklus lokalisierten Einzelnukleotid-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNP) und der Einfluss einer Deletion im Exon 3 des Wachstumshormon-Rezeptors (growth hormone receptor, GHR) auf die Ansprechbarkeit einer rekombinanten Wachstumshormon- Therapie untersucht. Bei zwei der 13 untersuchten SNPs rs2888586 und rs2069502 konnte eine Korrelation hinsichtlich des Vorliegens einer homozygoten Mutante und eines schlechteren individuellen Ansprechens auf die Therapie mit rekombinantem Wachstumshormon festgestellt werden. Außerdem konnte die bereits in zahlreichen Studien aufgestellte Hypothese, dass eine Deletion im Exon 3 des Wachstumshormon- Rezeptors zu einem durchschnittlich besseren Ansprechverhalten führe, bestätigt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass genetische Untersuchungen ein Ansatzpunkt für eine individuelle Therapie des Wachstumshormonmangels sind.

Genetic polymorphisms as predictive markers of response to growth hormone therapy in paediatric growth hormone deficiency Growth hormone deficiency (GHD) is the most common endocrine cause of pathological growth, and treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) has been available since the 1980s. Complete catch-up growth or final height within the genetic target height range cannot always be achieved despite standardized treatment guidelines. This is due to the great variability in responsiveness to recombinant growth hormone, the cause of which has not yet been completely elucidated. Besides numerous auxological and chemical parameters, genetic factors also appear to play an important role. This study analyzed the influence of 13 different single nucleotide polymorphisms (SNPs) located in genes of the growth hormone axis, the growth plate, and the cell cycle, as well as the influence of a deletion in exon 3 of the growth hormone receptor (GHR) on the responsiveness to recombinant growth hormone therapy. In two of the 13 SNPs analyzed, rs2888586 und rs2069502, there was a correlation between a homozygous mutant and decreased individual responsiveness to treatment with recombinant growth hormone. Furthermore, the hypothesis postulated in many studies, was confirmed that a deletion in exon 3 of the growth hormone receptor causes an increase in responsiveness. The results of the present study show that genetic analyses are a starting point for the individualized treatment of growth hormone deficiency.