Off-Label-Use von Medikamenten in der Pädiatrie

Abstract

Der sogenannte Off-Label-Use in der Pädiatrie von Medikamenten, das heißt der Einsatz von Medikamenten außerhalb der Zulassung, ist für Patienten, Ärzte und Kostenträger in juristischer und ethischer Hinsicht ein bislang unzureichend gelöstes Problem. Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit war es, die folgenden Fragen zu bearbeiten:  Wie hoch ist der Anteil an Off-Label eingesetzten Medikamenten, differenziert nach Substanzgruppen, allgemein für den pädiatrischen Bereich nicht vorhande-ner Zulassung, und im Vergleich zwischen den Angaben der Roten Liste(RL) ge-genüber der Fachinformation/FachInfo-Service(FS) auf einer pädiatrischen häma-to-onkologischen Station ?  Aus welchen Gründen lag im einzelnen Fall (individuell patientenbezogen) ein Off-Label-Use vor?  Zusätzlich sollte eine Software entwickelt werden, die es ermöglicht, alle anfallen-den Anträge auf individuelle Heilversuche mit Medikamenten, die off-label einge-setzt werden sollen, zeitsparend für Krankenkassen, Ethikkommissionen und Kli-niken zu erstellen und prospektiv zu erfassen. Methode: Patientenkollektiv von 11 minderjährigen Patienten (n=11) aus der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie der Universitätskliniken des Saarlandes. Auswertungszeit-raum von Juli 1996 bis Juli 2005. Ein Off-Label-Use wurde definiert, wenn nach den An-gaben der Arzneimittelhersteller in der RL und der FS (Rote Liste /FachInfo-Service 2004, jeweils CD-ROM-Version) die Zulassung für das Patientenalter, die Applikationsart oder die zugrunde liegende Erkrankung nicht vorlag. Überprüfung anhand der stationä-ren und ambulanten Krankenakte. Zusätzlich wurden diese Medikamente patientenun-abhängig hinsichtlich grundsätzlicher Zulassung bzw. Einschränkung im pädiatrischen Bereich ausgewertet. In die Analyse mit aufgenommen wurden Differenzierung nach Substanzgruppe und Wirkstoff, Dosierung und Applikation. Die Auswertung erfolgte mit deskriptiver Statistik. Mit Hilfe des Programms Access 2000 wurde zusätzlich eine Software entwickelt, die An-träge auf individuelle Heilversuche übersichtlich erfassen kann und gleichzeitig dem be-handelnden Arzt Hilfen anbietet, diese aufwendigen Anträge auf individuellen Heilver-such an Krankenkassen und Ethikkommissionen zeitsparend zu erstellen. Ergebnisse: Bei den 11 Patienten wurden insgesamt 519 Medikamente mit 472 Wirkstoffen erfasst. Da bei mehreren Kindern die gleichen Medikamente angewandt wurden, ergaben sich 285 verschiedene Medikamente aus 47 Substanzklassen mit 164 verschiedenen Wirk-stoffen. Von diesen Medikamenten fehlte die Zulassung für diese Kinder bei 61% der Präparate. Es fehlten bei 158 der 519 Präparate Dosisangaben für Kinder in den FS. Im Schnitt erhielt jedes Kind 47 verschiedene Medikamente. Ein Off-Label-Use lag bei der Hälfte dieser 47 Medikamente vor. Insgesamt hätten somit für jedes Kind im Durchschnitt 23 Anträge auf individuelle Heilversuche gestellt werden müssen. Zytostatika wurden gesondert ausgewertet mit einem Off-Label-Use-Anteil von – patientenbezogen – 78%. Eine Indikation zum Stellen eines Antrages auf individuellen Heilversuch fand sich 255mal bei den 519 Verordnungen (49,2%) aus verschiedenen Gründen, die in der Aus-wertung differenziert wurden. Eine generelle Zulassung für Kinder fehlte bei 61% der Medikamente. Zur Arbeitserleichterung und Qualitätssicherung für Ärzte wurde die Software „Off-Label-Administration-System (OLAS)®“ entwickelt. Diese gewährleistet einen übersichtlichen Zugriff auf alle relevanten Daten (incl. Publikationen), im Zusammenhang mit Off-Label-Anwendungen. Mit Hilfe dieser Software können Anträge für individuelle Heilversuche vereinfacht gestellt, retrospektiv analysiert und für zukünftige Fälle genutzt werden. Es handelt sich hierbei um eine eigenständige Open-Source-Entwicklung. Die Software liegt auf einer CD dieser Dissertation bei und unterliegt den Richtlinien für Open-Source (o-pensource 2013).

Summary: The so-called off-label use of medicines, that is the administration of medicines outside their approval range, in paediatrics, is a problem which has still not been satisfactorily resolved for patients, physicians and funding agencies from the legal and ethical points of view. The present work was based on the task of dealing with the following questions: ● What is the proportion of medicines used in off-label form, differentiated by substance groups, generally for the paediatric field without approval and in the comparison between the data of the Rote Liste (RL) and the Fachinformation (FS), on a paediatric haemato-oncological ward? ● What are the reasons why an off-label use was made in specific cases (individually pa-tient-related)? Additionally, the aim was to develop a software enabling all applications accruing for in-dividual treatment using off-label medicines to be created and prospectively recorded, so as to save time for health insurance funds, ethics committees and hospitals. Method: A patient cohort of 11 minor patients (n=11) was selected from the Clinic for Paediatric Haematology and Oncology of the Saarland University Clinics. The evaluation period ran from July 1996 to July 2005. An off-label use was defined if, according to the drug manu-facturers, the approval did not exist in the RL and in the FS (each in CD-ROM version) (Rote Liste / Fachinformation 2004) for the patient age, the type of application or the un-derlying disease. The investigation was made on the basis of the inpatient and outpatient medical file. In addition, these medicines were checked, without reference to the pa-tients, for licensing in general and for restrictions in the paediatric domain. The analysis included a differentiation according to substance group and active ingredient, dosage and application. The evaluation was made by means of descriptive statistics. Furthermore, using the program Access 2000, a software was developed which is able to record applications for individual treatment in a clear manner while offering the attending physician aids to create these cumbersome applications for individual treatment for sub-mission to health insurance funds and ethics committees in a time-saving manner. Results: For the 11 patients, a total of 519 different drugs with 472 different active ingredients were recorded. Due to the fact that the same drugs were used for different children, 285 different drugs from 47 substance classes with 164 different active ingredients were in-volved. 61% of these preparations had no approval for these children. For 158 of the 519 preparations dosage information for children was missing in the FS. On average, each child received 47 different medicines. Half of these 47 drugs were administered by off-label use. In total, 23 applications for individual treatment ought to have been made on average for each child. A separate evaluation for cytostatics showed a - patient-related - off-label use proportion of 78%. An indication to file an application for individual treatment existed 255 times for the 519 prescriptions (49.2%) for various reasons differentiated in the evaluation. 61% of the drugs did not have a general approval for children. As a means to facilitate the work and quality assurance performed by physicians the software "Off-Label Administration System (OLAS)®" has been developed. This system ensures a clear access to all relevant data (including publications) in connection with off-label applications. By means of this software, applications for individual treatment can be filed, retrospectively analysed and used for future cases more easily. This software is an independent open source development which is attached to this dissertation on a CD and is subject to the open source rules (opensource 2013).