Total synthesis of natural HDAC inhibitors and derivatives thereof

Abstract

This work aims to develop a synthetic approach towards macrocyclic histone deacetylase inhibitors (HDACi), which show extraordinary activities against several cancer cell lines and are potential candidates for the treatment of severe diseases. They play a crucial role in the study of epigenetic functions and contribute to the field of histone-modifying enzymes. This dissertation describes the synthesis of trapoxin A and Cyl-1. They were found to be challenging targets due to their extraordinary structure. A peptide modification approach utilizing palladium-catalyzed allylic alkylation and ester enolate Claisen rearrangement was envisioned to be suitable to introduce the non-proteinogenic (2S,9S)-2-amino-9,10-epoxy-8-oxodecanoic acid (Aoe) side chain. Furthermore, a synthetic access to pipecolinic acid-containing dipeptides was realized and methods to perform the challenging macrolactamization were evaluated. The peptide modification approach also allowed for the construction of Cyl-1 derivatives through esterification of different allylic alcohols with a common precursor. The obtained derivatives were further mod- ified through thiol-ene click and other reactions.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Totalsynthese makrocyclischer Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi), welche interessante Zielstrukturen zur Behandlung von Krebs und anderen schweren Erkrankungen darstellen. Diese Inhibitoren spielen eine zentrale Rolle bei der Untersuchung epigenetischer Prozesse und tragen entscheidend zum Wissen über histonmodifizierende Enzyme bei. In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese der natürlich vorkommenden HDACi Trapoxin A und Cyl-1 beschrieben. Diese wurden aufgrund ihrer außergewöhnlichen Struktur als interessante Zielverbindungen ausgewählt. Als Schlüsselschritte können der stereoselektive Aufbau der nicht-proteinogenen Aminosäuren wie etwa (2S,9S)-2-Amino-9,10-epoxy-8-oxodecansäure (Aoe) sowie die Makrocyclisierung zum 12-gliedrigen Ringsystem betrachtet werden. Die stereoselektive Einführung der α-Epoxyketonseitenkette erfolgte mittels Peptidmodifizierungen wie beispielsweise Palladium-katalysierter allylischer Alkylierung im Falle von Trapoxin A und Esterenolat- Claisenumlagerung bei Cyl-1. Letztere erlaubte neben der Synthese des Naturstoffes auch den Zugang zu Derivaten hiervon durch Variation der eingesetzten Allylester. Die so erhaltenen Derivate wurden u.a. durch Thiol-En Klickreaktionen weiter modifiziert.