Die Hepato-arterielle Infusion von Temsirolismus inhibiert das Tumorwachstum kolorektaler Lebermetastasen auch nach Wachstumsstimulation durch Pfortenaderligatur oder Leberteilresektion

Abstract

Hintergrund: Die hepato-arterielle Infusion (HAI) kann im Vergleich zur systemischen Applikation die Effektivität spezifischer Chemotherapeutika steigern. Aus diesem Grund untersuchten wir die Auswirkung einer HAI mit dem Rapamycinderivat Temsirolimus (CCl-779) auf das Wachstum kolorektaler Lebermetastasen in einem Rattenmodell, mit und ohne einer vorangegangenen Pfortaderastligatur oder Leberteilresektion. Material/Methoden: Die Untersuchungen wurden an insgesamt 36 WAG/Rij (Wistar Albino Glaxo from Rijswijk) Ratten vorgenommen. Die Tiere wurden in 6 Gruppen randomisiert (n=6/Gruppe) und erhielten eine Implantation syngener Kolonkarzinomzellen in den linken Leberlappen. Die Gruppen Rapa und Sham erhielten 10 Tage nach der Implantation eine HAI entweder mit Temsirolimus (Rapa) oder mit NaCl (Sham). In den Gruppen Phx Rapa und Phx Sham wurde eine 70%ige Leberresektion durchgeführt. Die Gruppen PBL Rapa und PBL Sham unterzogen sich einer Pfortaderastligatur. Diese Prozeduren wurden jeweils am Tag der Tumorimplantation vorgenommen (Tag 0). Die Tumorgröße wurde an Tag 10 und Tag 13 durch einen dreidimensionalen Ultraschall gemessen. An Tag 13 erfolgte dann die Organentnahme für die histologischen und immunhistochemischen Analysen. Ergebnis: Von Tag 10 bis Tag 13 zeigte sich in den Kontrollgruppen ein gesteigertes Tumorwachstum, angeführt von der Phx Sham-Gruppe (+63.2±10.0%). Im Gegensatz dazu konnte das Tumorwachstum nach HAI mit Temsirolimus (Rapa: +0.5±7.7%) inhibiert werden. Nach Phx und PBL war das Tumorwachstum sogar signifikant reduziert (Phx Rapa: -8.3±13.1%; PBL Rapa: -1.1±4.7). Immunhistochemische Analysen zeigten nach Temsirolimus Behandlung eine gesteigerte Apoptose der Tumorzellen, sowie eine signifikante Reduktion der Tumorvaskularisierung. Schlussfolgerung: Eine hepato-arterielle Infusion mit Temsirolimus inhibiert das Tumorwachstum kolorektaler Lebermetastasen. Obwohl Phx und PBL einen Wachstumsreiz darstellen, wurde das Tumorwachstum im Vergleich zur Kontrollgruppe durch eine HAI mit Temsirolimus signifikant reduziert. Die Reduktion des Tumorwachstums wird durch einen anti-angiogenen Effekt mit Induktion von Tumorzellapoptose vermittelt.

Background: Hepatic-arterial infusion (HAI) of specific chemotherapeutic agents is capable of increasing anti-tumour effects compared to systemic administration. Herein, we analysed the effect of a HAI of temsirolimus (CCI-779) in a rat model of colorectal liver metastases with or without performing hepatectomy (Phx) or portal branch ligation (PBL) before drug application. Materials/Methods: Thirty-six WAG/Rij (Wistar Albino Glaxo from Rijswijk) rats were randomized in 6 groups (n=6 each). At the beginning, animals of all groups underwent subcapsular implantation of syngeneic colorectal cancer cells in the left liver lobe. After ten days animals received either a HAI of temsirolimus (Rapa) or saline solution (Sham). In two additional groups (Phx Rapa, Phx Sham) a 70 percent hepatectomy was performed. Two further groups (PBL Rapa, PBL Sham) underwent a portal branch ligation simultaneously. Tumour growth was analysed on day 10 and 13 by three dimensional ultrasound imaging. On day 13 animals were sacrified and tissue was harvested for histomorphological and immuhistochemical analysis. Results: From day 10 to day 13 controls showed an increased tumour growth, most pronounced in Phx Sham (+63.2±10.0%). In contrast, after HAI of temsirolimus the tumour growth was almost completely inhibited (Rapa: +0.5±7.7%) or even significantly reduced (Phx Rapa: -8.3±13.1%; PBL Rapa: -1.1±4.7). Histomorphological analyses revealed a decreased proliferation and an increased cleaved caspase-3 activity, which was associated with a significant reduction of PECAM-1-positive cells after HAI of temsirolimus. Conclusion: HAI of temsirolimus inhibits tumour growth of colorectal liver metastases. Although Phx or PBL stimulates tumour growth compared to untreated tumour-bearing livers, HAI of temsirolimus is capable of reducing tumour growth despite these growth stimulating procedures. Inhibition of tumour growth is provided by an anti-angiogenic effect with an induction of tumour cell apoptosis.