Pathomechanisms in hepatocellular carcinoma : characterisation of leukocyte recruitment, the role of the mRNA-binding protein tristetraprolin and nuclear paraspeckles

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the second most common cause of cancer-related death worldwide, not least due to late diagnosis and insufficient systemic treatment options. Since HCC is linked to inflammation, one aim of this study was to characterise inflammatory events in early hepatocarcinogenesis. The data revealed a dramatic monocyte recruitment and altered lipid composition upon treatment with the carcinogen diethylnitrosamine (DEN), which is one of the most frequently used agents in mouse models inducing HCC. Further aims were to decipher actions of the mRNA-binding protein tristetraprolin (TTP, ZFP36) and of the long non-coding RNA nuclear paraspeckle assembly transcript 1 (NEAT1) in liver cancer. In human gene expression data sets comparing HCC to normal liver tissue, TTP was downregulated, whereas NEAT1 was upregulated. The experimental data suggest that hepatocytic Ttp promotes tumour formation, but that TTP inhibits tumour progression, i.e. migration, proliferation, and oncogene expression in human hepatoma cells. Chemoresistance induced NEAT1 and the formation of paraspeckles and transcripts encoding paraspeckle proteins are strongly predictive for a poor prognosis in human HCC. Taken together, this work provides evidence for TTP, NEAT1, and paraspeckles being new interesting targets for therapeutic options in HCC.

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die zweithäufigste Ursache für krebsbedingten Tod, auch aufgrund einer späten Diagnose und unzureichender systemischer Behandlungsmöglichkeiten. Da Entzündung im HCC eine wichtige Rolle spielt, war ein Ziel dieser Studie, entzündliche Vorgänge in der frühen Hepatokarzinogenese zu charakterisieren. Die Daten zeigten eine starke Monozytenrekrutierung und veränderte Lipidzusammensetzung bei Behandlung mit dem Karzinogen Diethylnitrosamin (DEN), einem der am häufigsten verwendeten Karzionogenen in Mausmodellen, die HCC induzieren. Weitere Ziele waren die Aufklärung der Effekte des mRNA-bindenden Proteins Tristetraprolin (TTP, ZFP36) und der langen nicht-kodierenden RNA nuclear paraspeckle assembly transcript 1 (NEAT1) bei Leberkrebs. In menschlichen Genexpressionsdatensätzen, die HCC mit normalem Lebergewebe vergleichen, wurde TTP herunterreguliert und NEAT1 hochreguliert. Die experimentellen Daten legen nahe, dass hepatozytisches Ttp die Tumorbildung fördert, wohingegen TTP die Tumorprogression, d. h. Migration, Proliferation und Onkogenexpression, in humanen Hepatomzellen hemmt. Die Chemoresistenz-induzierte Expression von NEAT1, Paraspeckles und Transkripten, die für Paraspeckle-Proteine kodieren, sind für eine schlechte Prognose beim menschlichen HCC stark prädiktiv. Zusammengefasst liefert diese Arbeit Hinweise darauf, dass TTP, NEAT1 und Paraspeckles neue interessante Angriffspunkte für Therapieoptionen bei HCC darstellen.