Characterizing pockets on the surface of proteins by computational tools

Abstract

This dissertation compiles works that take advantage of computational tools such as machine learning, molecular docking, and molecular dynamics sim- ulation to study proteins. In the first work, we used molecular dynamics simulation and a machine learning model in the form of naive Bayes classi- fier to help us discover good virtual screening targets. In the second work, we built naive Bayes and artificial neural network models to help us discrim- inate and prioritize allosteric targets. Finally, we used molecular dynamics simulation in combination with hierarchical clustering to study the surface dynamics of calcium exchangers. Specifically these methods were used to ob- serve, examine, and characterize the formation and deformation of pockets on the surface of these proteins. We found that the combination of well estab- lished structural biology methods such as docking and molecular dynamics simulation with machine learning makes a particularly potent toolset. Such a combination allowed us to train predictive models, generate insights, and explore our data from a fresh perspective.

Diese Dissertation trägt Arbeiten zusammen die computergestützteWerkzeuge wie maschinelle Lernverfahren, Moleküldocking und Moleküldynamik-Simulation nutzen um Proteine zu studieren. Im ersten Projekt nutzten wir Moleküldynamik- Simulationen und ein maschinelles Lernmodell in der Form eines Bayes- Klassifikator um vielversprechende Kandidaten in einen virtuellen Screening zu finden. Im zweiten Projekt konstruierten wir Bayes- und neuronale Netzwerk-Modelle um die allosterischen Ziele von Liganden besser unterscheiden und priorisieren zu könne. Schlussendlich setzten wir Moleküldynamik- Simulationen zusammen mit hierarchischem Clustering ein um die Oberflächendynamik des Natrium Calcium Austauscher zu studieren. Die genannten Methoden wurden gezielt genutzt um die Bildung und Verformung von Taschen auf der Oberfläche dieser Proteine zu beobachten. Wir stellten fest, dass die Zusammenführung etablierter Methoden der Strukturbiologie, wie Docking und die Simulation von Moleküldynamik, mit maschinellen Lernverfahren ein mächtiger Werkzeugkasten darstellt. Die Kombination der verschiedenartigen Methoden erlaubte uns Vorhersagemodelle zu trainieren, dadurch Erkenntnisse zu generieren und unsere Daten aus einem neuen Blickpunkt zu erforschen.