Quantitative assessment of the effects of the selective S1P1 receptor modulator ponesimod using pharmacometric modeling and simulation

Abstract

Ponesimod is a drug that is currently undergoing phase 3 clinical development for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Reduction of circulating lymphocytes, the desired effect, needs to be balanced with an undesired decrease in heart rate upon treatment initiation. Pharmacometric modeling and simulation were used to describe the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamic (PD) of ponesimod and their relationship including identification and quantification of sources of variability. A population PK model describing the concentration-time profile of ponesimod including interindividual variability and the influence of covariates was developed based on pooled data from 13 clinical studies. The only covariate found to influence the PK of ponesimod to a clinically relevant extent was hepatic impairment. The model was demonstrated valuable to develop dose adaptation scenarios. Simulations based on a PK/PD model describing the effect of ponesimod on lymphocytes including subsets showed that the effect of ponesimod varies for different lymphocyte subsets regarding both, the absolute effect and the associated variability. A PK/PD model describing the effect of ponesimod on heart rate was proven useful to compare and optimize dosing regimens regarding the occurrence of bradycardia. The models can be used to study in silico dosing regimens that were not clinically tested and provide a robust basis to discuss the need for dose adaptation and cardiac monitoring.

Ponesimod ist ein Arzneistoff, der sich in Phase 3 der klinischen Entwicklung zur Behandlung von schubförmig-remittierender Multiplen Sklerose befindet. Die erwünschte Reduktion zirkulierender Lymphozyten muss gegen eine unerwünschte Senkung der Herzfrequenz, die zu Behandlungsbeginn auftritt, abgewogen werden. In dieser Arbeit wurden mathematische Modelle entwickelt, um diese Effekte zu beschreiben und deren Einflussfaktoren zu identifizieren und zu quantifizieren. Ein Modell, das den Konzentrations-Zeit Verlauf von Ponesimod inklusive Variabilität und Einflüssen von Kovariaten beschreibt, hat gezeigt, dass Leberinsuffizienz die einzige Kovariate ist, welche die Pharmakokinetik von Ponesimod in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst. Modellbasierte Simulationen erwiesen sich hier als nützlich um eine Dosisanpassung durchzuführen. Simulationen basierend auf einem Modell, das den Effekt von Ponesimod auf Lymphozyten beschreibt, haben gezeigt, dass sich der maximale Effekt und die Variabilität des Effektes zwischen verschiedenen Lymphozyten Untergruppen unterscheidet. Ein Modell, das den Effekt von Ponesimod auf die Herzfrequenz charakterisiert, wurde verwendet um verschiedene Dosierungsschemata zu vergleichen und bezüglich des Auftretens von Bradykardie zu optimieren. Diese Modelle können dazu verwendet werden verschiedene Dosierungsschemata mittels Simulationen zu testen und um die Notwendigkeit von Dosisanpassungen und Überwachung der Herzfrequenz zu Behandlungsbeginn zu diskutieren.