Regulation des Glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) in Entzündungsprozessen: Mechanismen und funktionelle Bedeutung

Abstract

Abstract Glucocortcoid-induced leucine zipper (GILZ) is an anti-inflammatory mediator which is intimately involved in the effects of glucocorticoids. The aim of this work was to examine the regulation mechanisms of GILZ in inflammation. Because of the great importance of TLR-stimulation in inflammatory reactions, we analysed the hypothesis that GILZ levels are regulated in TLR-mediated inflammatory processes. We indicated a regulation of GILZ via the mRNA-BP ZFP36 upon treatment of macrophages and endothelial cells with the inflammatory cytokine TNF-α. However, in case of the GILZ regulation after stimulation of the TRIF- dependent pathway, our results suggest that the expression of GILZ-regulating miRNAs plays a role. They probably have an inhibiting effect on GILZ mRNA translation. Anti-inflammatory processes regarding GILZ regulation were analysed as well. We could demonstrate that the natural compound curcumin can upregulate GILZ, independently of a GR-activation as well as a transcriptionell induction or protein- or mRNA stabilisation. GILZ induction is mediated by an induced GILZ mRNA translation through the mRNA-BP HuR instead. All these investigations to clarify the GILZ regulation pathways are highly important for the understanding and treatment of inflammatory diseases, where GILZ could act as a novel target.

Zusammenfassung Glucocorticoid-induced Leucine Zipper (GILZ) ist ein anti-inflammatorischer Mediator, der wesentlich an den Wirkungen von Glukokortikoiden beteiligt ist. Das Ziel dieser Arbeit war die Regulation von GILZ in Entzündungsmodellen zu untersuchen. Aufgrund der zentralen Rolle einer Toll-like receptor (TLR)-Aktivierung in Entzündungsprozessen wurde die Hypothese überprüft, dass GILZ-Spiegel in TLR- vermittelten Entzündungsreaktionen reguliert werden. Es wurde gezeigt, dass in Makrophagen und Endothelzellen GILZ nach Behandlung mit dem Zytokin TNF-α über das mRNA-BP ZFP36 reguliert wird. In dem Prozess der GILZ-Regulation nach Anstoß des TRIF-abhängigen Signalweges hingegen weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Expression von GILZ-regulierenden miRNAs, die vermutlich einen Translations-hemmenden Effekt auf die GILZ mRNA ausüben, eine Rolle spielt. Daneben wurden auch anti-inflammatorische Prozesse im Hinblick auf die GILZ- Regulation untersucht. Es wurde gezeigt, dass durch den Naturstoff Curcumin GILZ hochreguliert wird, was weder abhängig von einer GR-Aktivierung, noch von einer transkriptionellen Induktion oder einer Protein- oder mRNA-Stabilisierung verläuft. Stattdessen wird die GILZ-Induktion über das mRNA-BP HuR mittels einer vermehrten GILZ mRNA-Translation vermittelt. Diese Untersuchungen zur Aufklärung der Regulationsmechanismen von GILZ sind von großer Bedeutung für das Verständnis und die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, in denen GILZ als neues Target dienen könnte.