Die Bedeutung von SUMOyliertem HSP90 bei hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren

Abstract

Nach hyperphosphoryliertem Paratarg-7 konnte die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. med. M. Pfreundschuh mit SUMOyliertem HSP90 (HSP90-SUMO) ein zweites dominantes antigenes Target von Paraproteinen identifizieren, welches einen molekularen Risikofaktor für die Entwicklung einer Monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), eines Multiplen Myeloms (MM) und eines Morbus Waldenstroem (WM) darstellt. Basierend auf der Annahme, dass posttranslationale Modifikationen eine entscheidende Rolle im autoimmunen Charakter von Epitopen spielen können, wurden Protein-Macroarrays in vitro SUMOyliert und anschließend auf Reaktivität mit Seren von Patienten mit einer Plasmazelldyskrasie (PCD) getestet. So kam es zur Entdeckung des SUMOylierten Hitzeschockprotein 90 als paraproteinärer Zielstruktur. Bei einer Verdünnung der Patientenseren von 1:10⁷ reagierten 11,9% der europäischen Patienten, 11,2% der afroamerikanischen Patienten und 5,1% der japanischen Patienten mit HSP90-SUMO. In keinen von über 900 Seren gesunder Kontrollen konnten Antikörper gegen HSP90-SUMO gefunden werden. Die Prävalenz von HSP90-SUMO-Trägern in der gesunden Population lag bei maximal 2%, woraus sich folgern lässt, dass die Trägerschaft von HSP90-SUMO mit einer deutlichen Risikoerhöhung für die Entwicklung einer Plasmazelldyskrasie einhergeht. Die Odds Ratio variierte je nach ethnischer Zugehörigkeit und lag bei maximal 14,8 in der Gruppe der Europäer. HSP90-SUMO wird autosomal dominant vererbt und ist zurückzuführen auf eine substratspezifische Inaktivierung der Sentrin-spezifische Protease 2 (SENP2). Im Rahmen dieser Arbeit wurden Patienten mit ausgewählten hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren mittels ELISA auf das Vorhandensein von SUMOyliertem HSP90 untersucht. Es konnte keine gehäufte Prävalenz bei diesen Erkrankungen nachgewiesen werden. Dies bestätigt, dass HSP90-SUMO ein spezifisches Phänomen bei Plasmazelldyskrasien ist, pathogenetisch im Rahmen einer chronischen Antigenstimulation von Bedeutung sein könnte und nicht generell mit neoplastischen Veränderungen vergesellschaftet ist.

After Paratarg-7 SUMOylated HSP90 (HSP90-SUMO) is another dominant antigenic target of paraproteins in multiple myeloma (MM), monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and Waldenstroem's macroglobulinemia (WM), identified and characterized by the research team among Prof. M. Pfreundschuh. Based on the perception that posttranslational modification of proteins might increase the autoimmune character of epitopes, protein-macroarrays were SUMOylated in vitro and tested for reactivity with sera of patients suffering from a plasma cell dyscrasia (PCD). This led to the identification of HSP90-SUMO as a target of paraproteins. At a dilution of 1:10⁷ sera from 11.9% of European patients, 11.2% of Afro-American patients and 5.1% of Japanese patients reacted with HSP90-SUMO whereas no anti-HSP90-SUMO antibodies were detected in the sera of over 900 healthy controls. The prevalence of HSP90-SUMO carriers in healthy controls was 2% demonstrating that the carrier state is a risk factor for developing a plasma cell dyscrasia with a maximum odds ratio of 14,8 in the European population. HSP90- SUMO is inherited in an autosomal dominant fashion and due to a substrate-specific inactivation of sentrin-specific protease 2 (SENP2). The aim of this study was to examine the prevalence of HSP90-SUMO in patients with selected haematological neoplasm and solid tumours by ELISA. The frequency of HSP90-SUMO in these patients was shown to be similar to the one in healthy controls. This led to the conclusion that HSP90-SUMO is specific for MM, MGUS and WM, and that it might play a role in the pathogenesis of these diseases, for example by chronic antigenic stimulation. HSP90-SUMO carrierstate is not associated to neoplastic disorders in general.