Cell-to-cell communication mechanisms : understanding and targeting pathways of disease pathogenesis and resistance in pseudomonas aeruginosa infections and human prostate cancer

Abstract

In disease, communication networks are responsible for phenotypic behaviours that may overcome immune responses and sustain unfavourable cellular developments, ultimately leading to treatment resistance. Innovative approaches and a broader understanding of these pathways are necessary to capitalize therapeutic strategies and increase therapy efficacy. In this work, I focus on the prospective clinical benefit of interfering with cell-to-cell signalling in Pseudomonas infections and prostate cancer. Potent signal receptor (PqsR) antagonists and first-in-class dual-inhibitor (also targeting signal synthase PqsD) potentiated favourable antivirulence outcomes within the cell density-dependent Pseudomonas quinolone signal (PQS) quorum sensing. Best compounds significantly reduced acute and chronic (biofilm) pathogenicity-related molecules and protected G. mellonella larvae without a selective pressure on growth. Timely antivirulence approach is a promising strategy with potential for lower therapy resistance development. In mammals, mis-regulation of steroid signalling axes can lead to cancer initiation and metastases. Using diverse prostate carcinoma cell lines, we demonstrated the potential of androgen-responsive cells in generating mitogenic neurosteroid 5?-pregnan-3?,6?-diol-20-one in a CYP17-independent manner. Currently the central target for therapy, suppression of CYP17 activity also led to androgen precursor formation in a neuroendocrine fashion, untargeted by the current therapeutic armamentarium against the disease.

Während des Verlaufs verschiedenster Krankheiten spielen molekulare Kommunikations-Netzwerke eine wichtige Rolle. Innovative Strategien und ein besseres Verständnis dieser Netzwerke sind notwendig, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln und die Effizienz bestehender Therapien zu verbessern. Diese Arbeit ist darauf fokussiert, gezielt in solche definierten Signalwege einzugreifen: in das Zell-Zell-Signalling bei Infektionen durch Pseudomonaden einerseits, und bei Prostata-Krebserkrankungen andererseits. So zeigten potente Signalrezeptor (PqsR) - Antagonisten und die ersten dualen Hemmstoffe (die neben PqsR auch PqsD hemmen) vielversprechende anti-Virulenz Aktivitäten innerhalb eines von der Zelldichte abhängigen, sogenannten „Pseudomonas quinolone signal (PQS) quorum sensing“ Netzwerks. Die besten Verbindungen reduzierten die akuten und chronischen (Biofilm) mit der Pathogenität in Beziehung stehenden Moleküle signifikant. Zudem schützten diese Hemmstoffe G. mellonella - Larven, ohne auf diese einen Selektionsdruck auszuüben. Ein solcher anti-Virulenz-Ansatz ist eine vielversprechende Strategie mit dem Potential, die Resistenzentwicklung im Therapieverlauf zu minimieren. In Säugern kann eine Fehlregulation der Steroid-Signalwege zu einer Krebsentstehung und Metastasen führen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden diverse Prostata-Karzinom-Zellen untersucht. Hier konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, dass Zellen, die auf Androgene ansprechen, das mitogene Neurosteroid 5?-pregnan-3?,6?-diol-20-one auf CYP17-unabhängige Weise bilden können. Eine Hemmung von CYP17, dem derzeit zentralen Therapie-Target, führte auch zu der Bildung von Androgen-Vorläufern auf eine neuroendokrine Art und Weise, was bei heutigen Therapieversuchen bislang nicht berücksichtigt wird.