Network biology methods for functional characterization and integrative prioritization of disease genes and proteins

Abstract

Nowadays, large amounts of experimental data have been produced by high-throughput techniques, in order to provide more insight into complex phenotypes and cellular processes. The development of a variety of computational and, in particular, network-based approaches to analyze these data have already shed light on previously unknown mechanisms. However, we are still far from a comprehensive understanding of human diseases and their causes as well as appropriate preventive measures and successful therapies. This thesis describes the development of methods and user-friendly software tools for the integrative analysis and interactive visualization of biological networks as well as their application to biomedical data for understanding diseases. We design an integrative phenotype-specific framework for prioritizing candidate disease genes and functionally characterizing similar phenotypes. It is applied to the identification of several disease-relevant genes and processes for inflammatory bowel diseases and primary sclerosing cholangitis as well as for Parkinson's disease. Since finding the causative disease genes does often not suffice to understand diseases, we also concentrate on the molecular characterization of sequence mutations and their effect on protein structure and function. We develop a software suite to support the interactive, multi-layered visual analysis of molecular interaction mechanisms such as protein binding, allostery and drug resistance. To capture the dynamic nature of proteins, we also devise an approach to visualizing and analyzing ensembles of protein structures as, for example, generated by molecular dynamics simulations.

In den letzten Jahren wurde mittels Hochdurchsatzverfahren eine große Menge experimenteller Daten generiert, um einen Einblick in komplexe Phänotypen und zelluläre Prozesse zu ermöglichen. Die Entwicklung von verschiedenen bioinformatischen und insbesondere netzwerkbasierten Ansätzen zur Analyse dieser Daten konnte bereits Aufschluss über bisher unbekannte Mechanismen geben. Dennoch sind wir weit entfernt von einem umfassenden Verständnis menschlicher Krankheiten und ihrer Ursachen sowie geeigneter präventiver Maßnahmen und erfolgreicher Therapien. Diese Dissertation beschreibt die Entwicklung von Methoden und benutzerfreundlichen Softwarewerkzeugen für die integrative Analyse und interaktive Visualisierung biologischer Netzwerke sowie ihre Anwendung auf biomedizinische Daten zum Verständnis von http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/incoming/2016/6595/Krankheiten. Wir entwerfen ein integratives, phänotypspezifisches Framework für die Priorisierung potentiell krankheitserregender Gene und die funktionelle Charakterisierung ähnlicher Phänotypen. Es wird angewandt, um mehrere krankheitsspezifische Gene und Prozesse von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und primär sklerosierender Cholangitis sowie von Parkinson zu bestimmen. Da es für das Verständnis von Krankheiten oft nicht genügt, die krankheitserregenden Gene zu entdecken, konzentrieren wir uns auch auf die molekulare Charakterisierung von Sequenzmutationen und ihren Effekt auf die Proteinstruktur und -funktion. Wir entwickeln eine Software, um die interaktive, vielschichtige visuelle Analyse von molekularen Mechanismen wie Proteinfaltung, Allosterie und Arzneimittelresistenz zu unterstützen. Um den dynamischen Charakter von Proteinen zu erfassen, ersinnen wir auch eine Methode für die Visualisierung und Analyse von Proteinstrukturen, welche sich zum Beispiel während Molekulardynamiksimulationen ergeben.