Automated in silico protein modeling strategies : applications and limits in G-protein coupled receptor modeling

Abstract

In the 21st century, computer-aided methods became a well-established tool in the pharmaceutical industry. Because many protein structures are still very difficult to determine experimentally, various in silico methods have been developed to predict their three-dimensional structure from the corresponding sequence. Unfortunately, the modeling process has often to be adapted to the target protein or the automatically generated models have to be manually refined afterwards by the users based on their expert knowledge to finally achieve reasonable results. The aim of this thesis is to explore the applicability of automated in silico modeling strategies by means of G-protein coupled receptors (GPCRs). First, we analyze to which extent available protein structure prediction methods can be particularly tailored to the automated GPCR modeling case. Second, we develop our own approach and demonstrate that we obtain improved models compared to other state-of-the-art modeling tools. More important, our method does not rely on manual interactions by the user during the modeling process and is thus generally applicable for all GPCRs. Furthermore, we present a new sequence based method to predict structural distortions from ideal α-helical geometry. This method also exceeds the prediction accuracy of comparable approaches.

Im 21. Jahrhundert sind computergestützte Methoden zu einem etablierten Werkzeug in der Pharmaindustrie geworden. Da viele Proteinstrukturen nur mit großem Aufwand experimentell aufgeklärt werden können, wurden diverse in silico Methoden entwickelt, um ihre dreidimensionale Struktur aus der dazugehörigen Sequenz zu modellieren. Leider muss der Modellierungsprozess häufig an das Zielprotein angepasst oder die automatisch generierten Modelle von den Anwendern auf Basis ihres Fachwissens verfeinert werden, um letztendlich vernünftige Resultate zu erhalten. Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Anwendbarkeit automatischer in silico Modellierungsstrategien am Beispiel der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Zunächst analysieren wir bis zu welchem Grad verfügbare Proteinstruktur-Vorhersagemethoden für die automatische Modellierung von GPCRs angepasst werden können. Anschließend entwickeln wir unser eigenes Verfahren und zeigen, dass dieses im Vergleich zu anderen modernen Methoden verbesserte Ergebnisse erzielt. Hervorzuheben ist dabei, dass unser Ansatz keinerlei Interaktion vom Anwender benötigt und somit auf alle GPCRs angewendet werden kann. Des Weiteren stellen wir eine neue sequenzbasierte Methode zur Vorhersage von so genannten Kinks in α-Helices vor. Auch diese Methode übertrifft die Vorhersagegenauigkeit vergleichbarer Ansätze.