Analysis of HIV-host interaction on different scales

Abstract

The human immunodeficiency virus depends on molecular pathways of the host for efficient replication and spread. The intricate network of host-virus interactions shapes the virus'; evolution by driving the pathogen to evade immune recognition and constraining it to maintain its capacity to replicate. Study of the HIV-host interactions provides important insights into viral evolution, pathogenicity and potential treatment strategies. This thesis presents an analysis of HIV-host interactions on several scales, ranging from individual protein interactions to whole genomes. On the scale of individual interaction we analyze structural and physical determinants of the interaction between host TRIM5alpha and virus capsid — an interaction of potential therapeutic interest due to the capacity of TRIM5alpha to block retroviral infections. On the scale of viral population we present two studies of a highly variable region of the virus genome involved in the interaction with host cell coreceptors upon virus cell entry. The studies provide insights into the virus evolution and the physicochemical and structural properties related to its interaction with cellular coreceptors. On the scale of the single cell we develop models of HIV cell entry involving virus, host and environmental factors. The models represent a comprehensive picture of the virus phenotype and allow one to view the variability of virus phenotypes on 2D phenotype maps. On the genomic scale we perform a large-scale analysis of all HIV-host interactions. This study reveals insights into general patterns of the host-pathogen evolution and suggests candidate host proteins involved in interactions potentially important for the infection and interesting for further study on other scales. Interactions and processes crucial for the HIV infection reemerge across the scales pointing to the importance of integrative, multi-scale studies of host-pathogen biology.

Das Humane Immundefizienz-Virus hängt von molekularen Mechanismen des Wirts für seine effiziente Replikation und Ausbreitung ab. Das komplizierte Netzwerk von Wirt-Virus Interaktionen formt die Evolution des Virus, indem es den Erreger dazu bringt, sich der Erkennung durch das Immunsystem zu entziehen und seine Replikationskapazität aufrecht zu erhalten. Das Studium der HIV-Wirt Interaktionen erlaubt wichtige Einblicke in die viralen Evolution, die Pathogenität des Virus, sowie mögliche Behandlungsstrategien. Diese Arbeit stellt eine Analyse der HIV-Wirt-Interaktionen in mehreren Größenordnungen vor, von einzelnen Protein-Interaktionen bis hin zur Analyse ganzer Genome. In Hinblick auf einzelne Interaktionen untersuchen wir strukturelle und physikalische Determinanten der Interaktion zwischen dem Wirtfaktor TRIM5alpha; und dem viralen Kapsid - eine Interaktion, die von therapeutischem Interesse ist wegen der Fähigkeit von TRIM5alpha, retrovirale Infektionen zu blockieren. In Hinblick auf virale Populationen präsentieren wir zwei Studien einer hochvariablen Region des viralen Genoms, die in der Interaktion des Virus mit zellulären Rezeptoren des Wirts beim viralen Zelleintritt involviert sind. Diese Studien geben Einblick in die virale Evolution und die physikalisch-chemischen und strukturellen Eigenschaften des Virus bezüglich dessen Interaktion mit zellulären Ko-Rezeptoren. Auf der Skala der einzelnen Zelle entwickeln wir Modelle des HIV Zelleintritts welche das Virus, den Wirt und Umgebungsfaktoren berücksichtigen. Diese Modelle bieten ein umfassendes Bild des viralen Phänotyps und erlauben es, die Variabilität des Virus auf 2D-Phänotyp-Karten zu visualisieren. Im genomweiten Maßstab führen wir eine groß angelegte Analyse aller HIV-Wirt-Interaktionen durch. Diese Studie erlaubt Einblicke in allgemeine Muster der Wirt-Pathogen-Evolution und identifiziert Kandidaten für Wirtsproteine, deren Interaktionen potenziell wichtig für die virale Infektion sind und deren weitere Untersuchung in anderen Größenordnungen von Interesse ist. Interaktionen und Prozesse, die von entscheidender Bedeutung für die HIV-Infektion sind zeigen sich wiederholt in allen untersuchten Maßstäben und unterstreichen die Bedeutung einer integrativen und multi-skalaren Untersuchung der Wirt-Pathogen-Biologie.