Statistical learning methods for bias-aware HIV therapy screening

Abstract

The human immunodeficiency virus (HIV) is the causative agent of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) which claimed nearly 30 million lives and is arguably among the worst plagues in human history. With no cure or vaccine in sight, HIV patients are treated by administration of combinations of antiretroviral drugs. The very large number of such combinations makes the manual search for an effective therapy practically impossible, especially in advanced stages of the disease. Therapy selection can be supported by statistical methods that predict the outcomes of candidate therapies. However, these methods are based on clinical data sets that are biased in many ways. The main sources of bias are the evolving trends of treating HIV patients, the sparse, uneven therapy representation, the different treatment backgrounds of the clinical samples and the differing abundances of the various therapy-experience levels. In this thesis we focus on the problem of devising bias-aware statistical learning methods for HIV therapy screening -- predicting the effectiveness of HIV combination therapies. For this purpose we develop five novel approaches that when predicting outcomes of HIV therapies address the aforementioned biases in the clinical data sets. Three of the approaches aim for good prediction performance for every drug combination independent of its abundance in the HIV clinical data set. To achieve this, they balance the sparse and uneven therapy representation by using different routes of sharing common knowledge among related therapies. The remaining two approaches additionally account for the bias originating from the differing treatment histories of the samples making up the HIV clinical data sets. For this purpose, both methods predict the response of an HIV combination therapy by taking not only the most recent (target) therapy but also available information from preceding therapies into account. In this way they provide good predictions for advanced patients in mid to late stages of HIV treatment, and for rare drug combinations. All our methods use the time-oriented evaluation scenario, where models are trained on data from the less recent past while their performance is evaluated on data from the more recent past. This is the approach we adopt to account for the evolving treatment trends in the HIV clinical practice and thus offer a realistic model assessment.

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) ist der Erreger des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS), das fast 30 Millionen Menschen das Leben gekostet hat und wohl als eine der schlimmsten Seuchen in der Geschichte der Menschheit gelten kann. Da in absehbarer Zeit keine Heilung oder Impfung gegen diese Krankheit zu erwarten ist, werden HIV-Patienten durch die Verabreichung von Kombinationen von anti-retroviralen Medikamenten behandelt. Die sehr große Zahl solcher Kombinationen macht die manuelle Suche nach einer effektiven Therapie vor allem in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung praktisch unmöglich. Dieser Prozess der Therapieauswahl kann mit Hilfe statistischer Verfahren unterstützt werden, welche die Ergebnisse der Therapie vorherzusagen versuchen. Allerdings beruhen diese Methoden auf klinischen Datensätzen die verschiedene Biases enthalten. Die wichtigsten Quellen für Bias sind die sich entwickelnden Trends in der Behandlung von HIV-Patienten, die sparse, ungleichmäßige Repräsentation der Therapien, die verschiedenen Behandlungshintergründe der klinischen Proben sowie die variablen Häufigkeiten der Therapieerfahrungen. In dieser Arbeit konzentrieren wir uns auf die Aufgabe, Bias-bewusste statistische Lernverfahren für das HIV-Therapie Screening zu konzipieren und die Effektivität von HIV-Kombinationstherapien vorherzusagen. Zu diesem Zweck entwickeln wir fünf neue Ansätze, welche die erwähnten Biases in klinischen Datensätzen bei der Vorhersage von HIV-Therapien berücksichtigen. Drei dieser Ansätze zielen auf eine gute Vorhersageleistung für jede Medikamentenkombination unabhängig von deren Frequenz in den klinischen Daten. Um dies zu erreichen versuchen die Ansätze die sparsen und ungleichmäßig verteilten Therapie-Repräsentationen auszugleichen, indem sie Informationen über verwandte Therapien auf verschiedene Weise ausnutzen. Die verbleibenden zwei Ansätze berücksichtigen zudem den Bias, der von den verschiedenen Behandlungshintergründen der Proben in den klinischen Datensätzen herrührt. Zu diesem Zweck sagen die Methoden das Therapie-Ansprechen für HIV-Kombinationstherapien auf eine Weise vorher, die nicht nur die direkt vorhergehende Therapie berücksichtigt sondern auch auch Informationen über andere, zeitlich früher gelegene Therapien mit einbezieht. Auf diese Weise bieten die vorgestellten Ansätze gute Vorhersagen für fortgeschrittene Patienten im mittleren bis späten Stadium der HIV-Behandlung sowie für seltene Medikamentenkombinationen. Alle unsere Methoden verwenden ein zeitorientiertes Evaluierungsszenario, in dem Modelle auf Daten aus der entfernteren Vergangenheit trainiert werden, während ihre Vorhersageleistung auf Daten aus der jüngeren Vergangenheit ausgewertet werden. Dieser Ansatz wurde gewählt, um die entwickelnden Trends in der klinischen HIV-Behandlung zu berücksichtigen und damit eine realistische Bewertung der vorgestellten Modelle zu ermöglichen.