Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-25925
Titel: Model-based anti-HIV therapy
Verfasser: Sing, Tobias
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2007
SWD-Schlagwörter: HIV
Therapie
Therapieresistenz
Mutation
Modell
Freie Schlagwörter: HIV
therapy
viral evolution
mutation
model-based treatment strategy
DDC-Sachgruppe: 004 Informatik
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Modern combination drug therapy has substantially improved the clinical management of HIV-1 infection. Still, the emergence of drug-resistant variants eventually leads to therapy failure in most patients. The selection of an optimal follow-up regimen is complicated by an ever-increasing range of possible drug combinations. In this thesis, we present foundations for rational, model-based treatment strategies. Firstly, we study viral evolution. In a simulation study, we establish a general link between the shape of a fitness landscape and population dynamics, using an idealized population undergoing mutation, recombination and selection at three biallelic loci as an example. Using techniques from survival analysis, a model of mutation dynamics in the absence of drug is proposed. Differently from mutation accumulation, mutations are found to disappear independently from each other, but with individual survival probabilities. A Fisher kernel for mixtures of mutagenetic trees is derived, quantifying the similarity of evolutionary escape from drug pressure between two viral sequence samples. Kernel-based prediction of drug resistance leads to significant improvements over an evolution-agnostic approach. Secondly, the controversial interplay between genotypic, phenotypic, and clinical resistance is analyzed. Methods for identifying resistance mutations from either in vitro or in vivo data, and for characterizing mutational covariation patterns are described. A case study focusing on reverse transcriptase inhbitors yields over 20 previously undescribed mutations, most of them extending classical resistance pathways. Finally, the widely held view of an ill-defined relation between phenotypic and clinical resistance is challenged, and a hybrid model incorporating both genotypic and inferred phenotypic information is shown to outperform its components in predictivity. Surprisingly, the incorporation of viral fitness does not lead to any further improvements. Thirdly, genotypic, clinical, host-specific, and structural determinants of viral cell entry via the human receptors CCR5 and CXCR4 are investigated. Previously undescribed mutations in the third hypervariable region of the viral envelope protein, CD4+ cell counts, host heterozigosity for the CCR5-32 allele, number of sequence ambiguities arising from population sequencing, and presence of indels are shown to be predictive of coreceptor choice alone and in combination, as are changes in the predicted side-chain conformation in a three-dimensional model of the V3 loop.
Moderne Kombinationstherapien haben die klinische Behandlung von HIV-1-Infektionen wesentlich verbessert. Trotzdem führt das Auftauchen wirkstoffresistenter Varianten bei den meisten Patienten letztlich zum Versagen der Therapie. Die Auswahl eines optimalen Nachfolgeregimes wird durch die stetig wachsende Zahl möglicher Wirkstoffkombinationen erschwert. In dieser Arbeit präsentieren wir Grundlagen für rationale, modellbasierte Behandlungsstrategien. Als erstes untersuchen wir die virale Evolution. In einer Simulationsstudie etablieren wir eine allgemeine Verbindung zwischen der Form einer Fitnesslandschaft und der sich ergebenden Populationsdynamik, am Beispiel einer idealisierten Population unter dem Einfluss von Mutation, Rekombination und Selektion an drei biallelischen Loci. Unter Verwendung von Techniken der Ereigniszeitanalyse wird ein Modell zur Mutationsdynamik in Abwesenheit von Wirkstoffen vorgeschlagen. Anders als bei der Akkumulation von Mutationen geschieht deren Verschwinden unabhängig voneinander, jedoch mit individuellen Überlebenswahrscheinlichkeiten. Ein Fisher-Kern für Mixturen mutagenetischer Bäume wird hergeleitet. Dieser quantifiziert die Ähnlichkeit der evolutionären Flucht vor Medikamentendruck zweier viraler Sequenzen. Die kernbasierte Vorhersage von Wirkstoffresistenz führt zu einer signifikanten Verbesserung verglichen mit einer evolutions-agnostischen Methode. Als zweites analysieren wir das kontroverse Zusammenspiel von genotypischer, phänotypischer und klinischer Resistenz. Wir beschreiben Methoden zur Identifikation von Resistenzmutation auf der Basis von in vitro oder in vivo-Daten, und zur Charakterisierung von Kovariationsmustern zwischen Mutationen. Eine Fallstudie mit Fokus auf Inhibitoren der Reversen Transkriptase ergibt über 20 bisher unbeschriebene Mutationen; die meisten von ihnen erweitern klassische Resistenzpfade. Schließlich widerlegen wir die häufig geäußerten Zweifel an einem deutlichen Bezug zwischen phänotypischer und klinischer Resistenz. Ein hybrides Modell, das sowohl auf genotypischer als auch auf inferierter phänotypischer Information beruht, übertrifft seine Bestandteile an Prädiktivität. Überraschenderweise führt das Einbeziehen von viraler Fitness zu keinen weiteren Verbesserungen. Als drittes studieren wir genotypische, klinische, wirtsspezifische und strukturelle Determinanten des viralen Zelleintritts über die menschlichen Rezeptoren CCR5 und CXCR4. Bislang unbeschriebene Mutationen in der dritten hypervariablen Region des viralen Hüllproteins, die Anzahl an CD4+-Zellen, die Heterozygosität des Wirts für das CCR5-32 Allel, die Anzahl der sich durch Populationssequenzierung ergebenden Sequenzambiguitäten, und das Vorhandensein von Indels stellen sich als prädiktiv für die Korezeptorwahl heraus, sowohl alleine als auch in Kombination. Dasselbe gilt für Änderungen in der vorhergesagten Seitenkettenkonformation in einem dreidimensionalen Modell der V3-Schleife.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-20487
hdl:20.500.11880/25981
http://dx.doi.org/10.22028/D291-25925
Erstgutachter: Lengauer, Thomas
Tag der mündlichen Prüfung: 17-Apr-2008
SciDok-Publikation: 20-Jan-2009
Fakultät: Fakultät 6 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät I
Fachrichtung: MI - Informatik
Fakultät / Institution:MI - Fakultät für Mathematik und Informatik

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat 
Dissertation_9331_Sing_Tobi_2007.pdf22,09 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen


Alle Ressourcen in diesem Repository sind urheberrechtlich geschützt.