Protein interactions and regulation of STIM and ORAI genes

Abstract

Protein interactions play major roles in many biological processes. This thesis is composed of three projects. Using five datasets, we explored the characteristics and composition of overlapping protein-protein (PP) and protein-ligand (PL) interfaces. Overall, characteristics of PP contacts and overlapping PL contacts are highly similar. Second study was designed to identify transcription factor binding site motifs in promoter regions of STIM and ORAI genes, to gain knowledge of their regulation and relation with breast cancer. Our findings form an important basis of predictive interactions between transcription factors targeting STIM and ORAI genes and underline roles of these genes in breast cancer. Thirdly, we evaluated the performance of seven protein prediction tools on a dataset of protein-ligand complexes. Although the tools predicted pockets of various sizes and shapes, we found comparable performance amongst the predictions of five tools. We trained a random forest model to output a list of suitable tools for a given protein structure. This classifier should be useful for prioritizing the tools to be used for unknown proteins.

Wechselwirkungen zwischen Proteinen spielen in biologischen Prozessen eine wesentliche Rolle. Diese Dissertation ist in drei Projekte aufgegliedert. Unter Zuhilfenahme von fünf Datensätzen aus drei unterschiedlichen Datenbanken wurden die Eigenschaften und die Zusammensetzung von überlappenden Protein-Protein (PP) und Protein-Ligand (PL) Bindestellen untersucht. Statistisch gesehen sind sich die Eigenschaften von PP Kontakten und überlappenden PL Kontakten sehr ähnlich. Die zweite Studie diente dazu Motive von Transkriptionsfaktor-Bindestellen in bestimmten Promotor-Regionen der STIM und ORAI Gene zu identifizieren als auch Erkenntnisse über deren Regulation und Zusammenhang mit Brustkrebs zu gewinnen. Unsere Ergebnisse stellen eine wichtige Grundlage für die Vorhersage der Wechselwirkungen zwischen Transkriptionsfaktoren, welche an die beiden Gene STIM und ORAI binden, dar. Darüber hinaus konnten wir die Rolle dieser Gene in Zusammenhang mit Brustkrebs herausstellen. Im dritten Teil werteten wir die Performance von sieben verschiedenen Tools anhand eines Datensatzes von PL Komplexen aus. Obwohl die Tools von der Größe und Form her unterschiedliche Bindetaschen vorhersagten, konnten wir dennoch ein vergleichbares Verhalten zwischen fünf Tools feststellen. Wir trainierten ein Random-Forest Modell, welches, gegeben eine Proteinstruktur, eine Reihe von geeigneten Tools vorhersagt. Dieses Modell kann dazu dienen Vorhersagemodelle anhand unbekannter Proteine zu priorisieren.