A theoretical model of vascularized tumors : simulation of blood vessel network remodeling, interstitial fluid flow and oxygenation

Abstract

This thesis covers the development of a theoretical model of macroscopic vascularized tumor growth, the analysis of morphological characteristics, blood flow and tissue oxygenation in dependence on the vascular network in which the tumor grows, as well as an analysis of potential barriers to drug delivery caused by the transport characteristics of tumor blood vessel networks and tissue. An extended model is developed, incorporating processes of angiogenesis, vaso-dilation, vessel regression and collapse, for tumors embedded in artificial arterio-venous networks. It is predicted that substances dissolved in blood are rapidly conducted in maximal concentrations through most parts of the tumor network. Simulations of interstitial fluid flow and spatio-temporally variable drug concentrations showed that the local tumor vascular density predominantly determines the dose delivered and that non-diffusive substances may not reach all areas of tumors due to the heterogeneity of interstitial fluid flow. Moreover a new computational model to determine coupled intravascular and tissue oxygen concentrations was conceived which is applied to simulated tumor blood vessel networks guided by optical mammography data. Random differences of initial vessel layouts can accordingly explain the blood oxygen saturation fluctuations observed in tumors of a cohort of patients, to some degree. However other factors such as vessel compression need to be taken into account.

Diese Arbeit umfasst die Entwicklung eines theoretischen Models für makroskopisches vaskularisiertes Tumorwachstum, Untersuchung von morphologischen Kenngrößen, Blutfluss und Sauerstoffversorgung in Abhängigkeit des Gefäßnetzes in dem der Tumor wächst, sowie auch die Analyse von möglichen, durch Transporteigenschaften des Tumorblutgefäßnetzes und Gewebes verursachten Barrieren zur Medikamentablieferung. Ein erweitertes, die Prozesse Angiogenesis, Vasodilatation, Gefäßrückentwicklung, und Kollaps umfassendes Model wird für Tumore erarbeitet, die in künstlichen arterio-venösen Netzwerken wachsen. Es werden Modellvorhersagen getroffen, dass in Blut gelöste Substanzen schnell in maximaler Konzentration durch größte Teile des Tumornetzwerkes geleitet werden. Simulationen des Flusses von Gewebeflüssigkeit und raum-zeitlich veränderlichen Medikamentkonzentrationen zeigten, dass die abgelieferte Dosis maßgeblich von der lokalen Gefäßdichte bestimmt ist und dass nicht-diffundierende Substanzen aufgrund des interstitiellen Flüssigkeitsflusses i.A. nicht alle Bereiche eines Tumors erreichen können. Weiterhin wurde ein neues Rechenmodel zur Bestimmung von gekoppelten intravaskulären-und Gewebesauerstoffkonzentrationen entwickelt, welches geführt von optischen Mammographiedaten, auf simulierte Tumorblutgefäßnetzwerke angewand wird. Demzufolge können zufällige Unterschiede in der Anordnung der Anfangsvaskulatur die beobachteten Blutsauerstoffsättigungen in einer Schar von Patienten zu gewissem Grad erklären. Jedoch müssen andere Faktoren wie Gefäßkompression in Betracht gezogen werden.