Development of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 and type 1 inhibitors for the treatment of osteoporosis and estrogen dependent diseases

Abstract

17β-HSD2 is a new promising target for the treatment of osteoporosis. In the first part of this thesis, a rational approach to overcome metabolic instability of the 2,5-thiophene amide class of 17β-HSD2 inhibitors is described, as well as a general overview of the occurring biotransformation in this series of molecules (Chapter 2.I). This information was then used to design and synthesize a new class of compounds, bearing a 1,4-phenyl amide core, which proved to be metabolically stable, potent inhibitors of both human and mouse 17β-HSD2 and selective over human and mouse 17β-HSD1 and ERs. The best compound in the series, II.17a is therefore a potential candidate for pre-clinical animal studies, prior to human studies (Chapter 2.II). Cell viability experiments, using an MTT assay, indicated that cell toxicity might constitute a drawback for II.17a. A preliminary study to address cell toxicity and maintain good inhibitory activity is also presented (Chapter 2.III). In the second part of this thesis (Chapter 2.IV) the theoretical basis for the treatment of NSCLC, through inhibition of 17β-HSD1, is given. The knowledge gained about metabolic stability of 2,5-thiophene amides is exploited to design and synthesize new potent, selective and metabolically stable 17β-HSD1 inhibitors. Compound IV.15 completely inhibits the growth of NSCLC Calu-1 cell at low nanomolar concentration, suggesting new treatment option for patients affected with NSCLC.

17β-HSD2 ist ein neues vielversprechendes Target für die Behandlung von Osteoporose. Im ersten Teil dieser Arbeit wird ein rationaler Ansatz, die metabolische Instabilität der 2,5-Thiophenamid Klasse zu überwinden, beschrieben (Kapitel 2.I). Die erlangten Erkenntnisse wurden genutzt um eine neue Verbindungklasse mit 1,4-Phenylamid Core zu entwerfen und zu synthetisieren. Diese Verbindungen sind metabolisch stabile potente Hemmstoffe von humanem und murinem 17β-HSD2 und selektiv gegenüber den entsprechenden 17β-HSD1 Isoformen und ERs. Mit der besten Verbindung dieser Serie II.17a ist es gelungen einen potentiellen Kandidaten für präklinische Tierstudien zu synthetisieren (Kapitel 2.II).Toxizitätsstudien an menschlichen Zellen zeigten jedoch, dass diese Verbindung nicht frei von toxischen Effekten ist. Eine vorläufige Studie mit dem Ziel dieses Handikap zu überwinden und gleichzeitig die Hemmaktivität zu erhalten, wird in Kapitel 2.III vorgestellt.Im zweiten Teil dieser Arbeit (Kapitel 2.IV) wird die theoretische Basis für die Behandlungvon NSCLC durch Hemmung von 17β-HSD1 vorgestellt. Das in dieser Arbeit erlangte Wissen über die metabolische Stabilität der 2,5-Thiophenamide wurden beim Design und der Synthese neuer, potenter, selektiver und metabolisch stabiler 17β-HSD1 Hemmstoffe angewandt. Verbindung IV.15 hemmt bereits bei nanomolaren Konzentrationen vollständig das Wachstum von NSCLC Calu-1 Zellen. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Behandlungswege für Patienten mit NSCLC.