Ex vivo activated human T lymphocytes as living drug delivery vehicles for cancer therapy : in vitro studies with nanoparticulate idarubicin and complexed mTHPP as payload

Abstract

Studies have shown that T cells can serve as carriers to deliver cytotoxic drugs to tumors. However, these drugs also impair physiological T cell functions. The subject of this thesis was to identify therapeutics for T cell-mediated drug delivery, which do not affect natural cytotoxicity and viability after uptake in order to synergize the tumoricidal properties of T cells with the drug effect. By redirecting drug-loaded human T cells to cancer cells via bispecific antibodies, the feasibility of this approach was tested. Assuming that encapsulation of cytotoxic drugs would protect carrier cells, various polyester nanoparticles, containing the chemotherapeutic idarubicin (IDA-NPs), were examined. Moreover, differently glycosylated polylysine derivatives were tested as a potential drug encapsulation material. Photosensitizers (PS) exhibit cytotoxicity only upon light irradiation. Hence, the suitability of the PS 5,10,15,20-tetrakis(3-hydroxyphenyl)porphyrin (mTHPP) as payload was studied. Polylysine derivatives were non-toxic and interacted to different extent with T cells. IDA-NPs failed to preserve the viability of carrier cells. In contrast, mTHPP was delivered to target cells and did not impair carrier cell functions when kept in the dark. Upon illumination, retargeted mTHPP-loaded T cells were more efficient in killing cancer cells than unloaded cells. Hence, the use of light-sensitive drugs provides new perspectives for cell-mediated drug delivery.

Studien haben gezeigt, daß T-Zellen (TZ) als Träger von Zytostatika (ZS) dienen können, um diese zu Tumoren zu transportieren. Dadurch werden jedoch auch physiologische TZ-Funktionen beeinträchtigt. Ziel dieser Arbeit war es, Therapeutika für die TZ-vermittelte Medikamentenabgabe zu finden, die diese Funktionen nicht beeinträchtigen, um die tumoriziden Eigenschaften von TZ mit der Wirkung der ZS synergistisch kombinieren zu können. Indem mit ZS beladene humane TZ mittels bispezifischer Antikörper zu Krebszellen dirigiert wurden, wurde die Machbarkeit des Konzepts überprüft. Unter der Annahme, daß eine Verkapselung von ZS die Trägerzellen schützt, wurden verschiedene Polyester-Nanopartikel, die alle das ZS Idarubicin enthielten (IDA-NP), untersucht. Ferner wurde evaluiert, ob glykosylierte Polylysinderivate (PD) als Verkapselungsmaterial geeignet sein könnten. Photosensibilisatoren (PS) sind nur zytotoxisch, wenn sie mit Licht bestrahlt werden. Daher wurde überprüft, ob der PS mTHPP als Medikamentenfracht geeignet ist. PD waren nicht toxisch und interagierten unterschiedlich spezifisch mit TZ. IDA-NP reduzierten die TZ-Vitalität signifikant. Im Gegensatz dazu wurde mTHPP an Zielzellen abgegeben. Unter Lichtausschluß beeinträchtigte es zudem nicht die Funktionen von TZ. Nach der Bestrahlung konnten beladene TZ Krebszellen effizienter abtöten als nicht beladene TZ. Somit eröffnet die Verwendung von lichtaktivierbaren ZS neue Perspektiven für die zell-vermittelte Arzneimittelabgabe.