Natural compounds as pathoblockers of streptococcal infections

Abstract

Worldwide millions of people are affected by streptococcal diseases ranging from mild to severe. Lethality rates up to 30 % for invasive diseases and recurrent infections often leading to post-infection sequelae like rheumatic heart disease show that current antibiotic treatment is not sufficient. Therefore, a new concept has to be applied: It is assumed that resistance will not arise if conserved virulence mechanisms are targeted. To influence them small molecules are needed. Myxobacteria are proven producers of small molecules offering new chemical scaffolds and unknown modes-of-action. Consequently, by combining microbiological, cell-biological and analytical methods myxobacterial extracts and compounds were screened for activity with regard to two virulence mechanisms of S.pyogenes: invasion into epithelial cells and exploitation of the host’s plasmin(ogen) system. Active compounds were identified by linking a bioactivity-guided isolation strategy with analytical methods. This work demonstrates that myxobacterial compounds interfere successfully with two virulence mechanisms of S.pyogenes: (1) Two compounds inhibit streptococcal invasion by targeting a protein not known to be involved in this process so far. (2) Several compounds can serve as new inhibitors of plasmin(ogen) showing better inhibitory activity than known antifibrinolytics. Moreover, two of these compounds significantly prolonged survival in an in vivo skin infection model usually leading to systemic severity. There is rising evidence that the new class of anti-infectives targeting virulence - the ‘pathoblockers’ -will be enriched by myxobacterial compounds and improve the therapy of diseases caused by S.pyogenes.

Millionen Menschen weltweit sind von Krankheiten betroffen, die durch Streptokokken verursacht werden und bisweilen schwere Verlaufsformen aufweisen. Letalitätsraten von bis zu 30 % für schwere Verläufe und wiederkehrende Infektionen, die oft zu Spätkomplikationen wie der rheumatischen Herzkrankheit führen, zeigen, dass die derzeitigen antibiotischen Möglichkeiten nicht ausreichen. Daher wird nun ein neuer Ansatz verfolgt: Diesem liegt die These zugrunde, dass das Angreifen an konservierten Virulenzmechanismen das Auftreten von Resistenzen vermeidet. Für diesen Ansatz werden so genannte „kleine Moleküle“ benötigt. Myxobakterien haben sich als verlässliche Produzenten solcher „kleinen Moleküle“ erwiesen, wobei sie zudem oft neu chemische Grundstrukturen und neuartige Wirkmechanismen bieten. Daher wurden myxobakterielle Extrakte und Substanzen auf ihre Aktivität in Bezug auf zwei Virulenzmechanismen von S.pyogenes untersucht: die Invasion in Epithelzellen und die Ausnutzung des menschlichen Plasmin(ogen)-Systems. Dabei wurden mikro-, zellbiologische und analytische Methoden kombiniert. Aktive Substanzen wurden mittels einer bioaktivitätsgeleiteten Isolierungsstrategie in Verbindung mit analytischen Methoden identifiziert. Diese Arbeit zeigt, dass myxobakterielle Substanzen erfolgreich mit zwei Virulenzmechanismen von S.pyogenes interferieren können: (1) Zwei Substanzen hemmen die Invasion, indem sie an einem Protein angreifen, dessen Rolle in diesem Prozess bisher unbekannt war. (2) Mehrere Substanzen können als neue Hemmstoffe des Plasmin(ogen)s dienen und zeigen zudem eine bessere Aktivität als bisher bekannte Antifibrinolytika. Des Weiteren verlängerten zwei dieser Substanzen signifikant das Überleben in einem Maus-Hautinfektionsmodell, welches (sonst) zu einer Sepsis führt. Diese Ergebnisse zeigen, dass diese neue Klasse von Anti-Infektiva, die Virulenzmechanismen angreift - die „Pathoblocker“ - durch die myxobakteriellen Substanzen bereichert und die Therapiemöglichkeiten von durch Streptokokken hervorgerufenen Krankheiten verbessern wird.