Asymmetric synthesis of myrtucommulone derivatives and synthesis of a biotin-linked myrtucommulone for affinity based target identification

Abstract

Myrtucommulones, originally discovered in the Mediterranean shrub Myrtus communis, are a class of natural active compounds nowadays well known in the literature. They offer indeed various alternatives to the treatment of pain, inflammation and cancer. Unfortunately, the pharmaceutical world still remains reluctant towards its industrial application. Our incomplete knowledge of the isomeric composition of these compounds as well as the cost-effectiveness, feasibility and safety of the procedure are the most probable issues. On this account, it is of interest to further improve the understanding of the synthesis and mode of action of these substances. The present work concentrates mainly on the asymmetry of myrtucommulones. This includes the determination of the absolute configurations of myrtucommulone A and B, the achievement, through metal catalysis, of the first enantiomeric excess in the synthesis of myrtucommulone derivatives, and the development of an organocatalysed diastereoselective synthesis of this class of compounds. Simultaneously, new synthetic methods emerged and gave access to a whole new range of possibilities for the preparation of these active compounds. The syntheses of myrtucommulone derivatives under mild conditions or through a One-Pot reaction are described here. Finally, a new derivative of myrtucommulone bound to a biotin moiety through a polyamide linker was also synthesised to help identify new cellular targets for compounds of this type.

Myrtucommulone wurden ursprünglich aus Myrte (Myrtus communis) isoliert und stellen heutzutage eine gut untersuchte Naturstoffklasse dar, die zahlreiche pharmakologische Eigenschaften besitzt. Sie erwiesen sich beispielweise als besonders wirksam für die Hemmung von Proteinen, die bei der Schmerzentstehung beteiligt sind oder für die Auslösung des Zelltodes von Krebszellen verantwortlich sind. Trotz dieser Fähigkeiten zögert die pharmazeutische Industrie, diese Wirkstoffe in Medikamenten zu verwenden. Die Gründe dafür sind wahrscheinlich zum einen, das unvollständige Wissen über die Isomerenzusammensetzung der Myrtucommulon-Derivate, und zum anderen, die Schwierigkeiten, diese Substanzen in größerem Maßstab herzustellen. Um das allgemeine Wissen über die Myrtucommulone zu erweitern, hat sich diese Arbeit hauptsächlich mit der Asymmetrie dieser Verbindungen beschäftigt. Zuerst wurden die Absolutkonfigurationen von Myrtucommulon A und B bestimmt. Mittels Metallkatalyse, konnten verschiedene Derivate enantioselektiv hergestellt werden. Anschließend wurden durch Organokatalyse einige Myrtucommulone mit interessanten Diastereomeren-überschüssen synthetisiert. Gleichzeitig wurden neue Methoden entwickelt, um Myrtucommulon-Derivate bei milden Reaktionsbedingungen oder durch eine Eintopfsynthese herzustellen. Schließlich wurde das Myrtucommulon-Grundgerüst über einen Polyamid-Linker an Biotin gebunden, um neue therapeutische Targets in Zellen identifizieren zu können.