Totalsynthese und biologische Evaluierung von Miuraenamiden und ihren Derivaten

Abstract

Die vorliegende Dissertation beschreibt die effiziente Totalsynthese der Naturstoffe Miuraenamid A, D und E, wobei das β-Methoxy-substituierte Dehydrophenylalanin am C-Terminus durch nachträgliche Peptid-Modifizierung ausgehend von natürlichen Glycin aufgebaut wurde. Die Aktivität der totalsynthetischen Naturstoffe gegenüber diversen Krebs-zelllinien, welche im Arbeitskreis von Prof. Müller untersucht wurde, liegt im niedrig-nanomolaren Bereich. Das vereinfachte Miuraenamid-Derivat mit dem nicht-modifizierten Glycin zeigt eine höhere Aktivität als der Naturstoff Miuraenamid A. Ausgehend von diesen vereinfachten Vorläufer-Depsipeptiden konnte durch das Konzept der nachträglichen Peptid-Modifizierung ein schneller Zugang zu weiteren Derivaten realisiert werden. Durch klassische Reaktionen wie Aldol- und Michael-Addition sowie einfache und allylische Alkylierung am in situ generierten Glycinenolat konnten regioselektiv eine Reihe von Substituenten am α-Kohlenstoff eingeführt werden. Dabei konnte die Aktivität im Vergleich zum Naturstoff nochmals verbessert werden, was durch SAR-Studien gezeigt wurde. Die Synthese eines Fluorophor-getaggten Derivats durch Aldol-Reaktion ermöglichte weitere biologische Evaluierung durch Fluoreszenz-Mikroskopie. Außerdem wurden auch der Einfluss der verschiedenen Halogene am Tyrosin sowie der Einfluss des Substitutionsmusters in vereinfachten Miuraenamid-Derivaten durch SAR-Studien untersucht.

This PhD-thesis describes the efficient total synthesis of natural products Miuraenamide A, D and E. The β-methoxy-substituted dehydrophenylalanine at the C-terminus was built up by subsequent peptide modification starting from natural glycine. The activity of the synthetic natural products against various cancer cell lines, which was examined in the group of Prof. Müller, is in the low nanomolar range. The simplified Miuraenamide derivative with the unmodified glycine shows a higher activity than the natural product Miuraenamid A. Based on these simplified precursor depsipeptides a fast access to other derivatives was realized through the concept of subsequent peptide modification. By classical reactions such as Aldol- and Michael-additions or allylic alkylations of a preformed glycine enolate a number of substituents could be regioselectively introduced on the α-carbon. The activity in comparison to the natural product could be further improved by their modifications, as shown by SAR-studies. The synthesis of a fluorophore-tagged derivative by aldol reaction allowed further biological evaluation by fluorescence microscopy. In addition, the influence of different halogens on tyrosine as well as the influence of the substitution pattern in simplified Miuraenamide derivatives was also examined by SAR-studies.