Synthesis and elucidation of biochemical mode of action of organoselenium compounds against cancer

Abstract

Amongst the plethora of organic compounds of selenium studied till date, bivalent organodiselenides have been of topical interest as validated from their potential anti-infective and anti-carcinogenic properties. In due consideration, the present research work is primarily focused on the design and synthesis of versatile diselenides, in addition to other related chalcogen derivatives, with an aim to delineate their potential molecular and cellular modes of action.The most active organodiselenides were confirmed to induce caspase-mediated apoptosis in KB-3-1 cancer cells. A highly active quinoline-functionalized organo-diselenide targeted the translational machinery in addition to a dual inhibition of the Raf/MEK/ERK and the PI3K/Akt/mTOR pathways of KB-3-1 cells. ERK2 was identified as its potential cellular targetin a DARTS experiment.Unlike the chalcophenes, the most active organodiselenides exhibited a poor radical scavenging and reducing ability. In contrast, the phenolic hydroxyl group was hypothesized as a probable antioxidant pharmacophore in the very active chalcophenes. This study also identified thioredoxin reductase as a potential cellular target of certain chalcogen-containing naphthoquinones which could possibly explain their ability to induce tumour cell death via ROS generation. Considering the unprecedented potential of organoselenium compounds to target important cellular proteins in tumour cells, future interdisciplinary studies are required for a more comprehensive elucidation of their chemical and biochemical modes of action against cancer and other life-threatening diseases.

Von den zahlreichen Organoselenium-Verbindungen, die bis heute untersucht wurden, sind die Organodiselenide wegen ihrer potentiellen Wirkung als Anti-Infektiva und Anti-Krebsmittelvon besonderem Interesse. Aus diesem Grund fokussierte sich diese Doktorarbeit in erster Linie auf die Synthese und Skizzierung der molekularen und zellulären Wirkmechanismen der Organodiselenide und verwandter Organochalkogen-Verbindungen. Für die erste Gruppe konnte bestätigt werden, dass sie in KB-3-1-Krebszellen eine Caspase-vermittelte Apoptose induziert. Ein hochaktives Chinolin-funktionalisiertes Organodiselenidhemmte den Raf/MEK/ERK und den PI3K/Akt/mTOR-Signalweg und wirkte auf das Translations system der KB-3-1-Zellen. ERK2 wurde in DARTS-Experimenten als das mögliche zelluläre Zielprotein identifiziert. Anders als die Chalkophene zeigten die aktivsten Organodiselenide eine geringe Aktivität als Radikalfänger und geringes Reduktions potential. In den in dieser Hinsicht sehr aktiven Chalkogenen wurde die phenolische Hydroxylgruppe als mögliches Pharmakophorangesehen. Diese Studie identifizierte die Thioredoxin-Reduktase als ein mögliches zelluläres Zielprotein einiger Chalgogen-enthaltender Naphtochinone, was möglicherweise ihre Fähigkeit erklärt, durch ROS-Generierung den Tod von Tumorzellen zu induzieren. Im Hinblick auf das beispiellose Potential der Organoselenium-Verbindungen, zelluläre Proteine von zentraler Bedeutung in Tumorzentralen zu adressieren, sind in Zukunft interdisziplinäre Untersuchungen nötig, um ihre chemischen und biochemischen Wirkmechanismenbei Krebszellen und anderen lebensbedrohenden Krankheiten aufzuklären.