Synthese neuer photolabiler Schutzgruppen und deren Anwendung zur Darstellung photolabiler, cyclischer Prätubulysin-Derivate

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese neuer photolabiler Schutzgruppen, mit Hilfe derer zuvor photolabil geschützte Peptide cyclisiert werden können. Durch die Cyclisierung soll die Konformation eines biologisch aktiven Substrats so verändert werden, dass die Aktivität signifikant absinkt. Erst durch Belichtung und damit Abspaltung der Schutzgruppe soll die ursprüngliche Aktivität wiederhergestellt werden, und zwar optimalerweise am Wirkort des Moleküls. Es konnten zwei neue photolabile Schutzgruppen entwickelt werden, die zur C- und N-terminalen Schützung von Peptiden und anderer funktioneller Gruppen dienten. Über die in der Schutzgruppe enthaltene Doppelbindung konnten die doppelt-photolabil geschützten Peptide via Ringschlussmetathese cyclisiert werden. Umfassende Untersuchungen zur Abspaltung der Schutzgruppen durch Belichtung mit verschiedenen Lichtquellen (Hg-Dampflampe mit verschiedenen Filtern, UV-LED) zeigten, dass die Schutzgruppen bei sehr milden Bedingungen abspaltbar sind. Zur Anwendung des Konzepts der Aktivierung photolabiler Cyclopeptide durch Belichtung wurden photolabil geschützte Prätubulysin Derivate in einer äußerst effizienten zweistufigen Synthese aus einer Ugi-Reaktion und anschließender Ringschlussmetathese hergestellt und auf ihre Cytotoxizität getestet (Arbeitsgruppe Rolf Müller, HIPS). Außerdem konnten erstmals PrätubulysinDerivate mit freien funktionellen Gruppen in der Seitenkette auf ihre Cytotoxizität hin getestet werden.

This work is aimed at the synthesis of new photoactivatable protecting groups giving access to photolabile protected cyclic peptides. Cyclization induces a change in the conformation of the substrate, e. g. a biologically active drug molecule, and possibly reduces the activity. Restoration of the activity should be accomplished by irradiation and cleavage of the photolabile protecting group at its site of action. Two different new photoactivatable protecting groups were synthesized and used for the protection of the C- and N-termini of peptides and other functional groups. Cyclization was realized via ring closing metathesis using the terminal double bonds of the protecting groups. Detailed investigation concerning the conditions for the photocleavage revealed the protecting groups being cleaved off under mild conditions. To prove the concept of the activation of photoactivatable cyclic peptides via irradiation, several photolabile protected pretubulysin derivatives were synthesized and tested for their cytotoxicity (working group of Rolf Müller, HIPS). The two-step-synthesis route was straightforward, an Ugi-reaction was followed by ring closing metathesis. Furthermore, the cytotoxicity of pretubulysin-derivates with free functional groups in the side chain could be tested for the first time