Hepatic steatosis and cancer development : role of insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein p62 / IGF2BP2 / IMP2-2 and fatty acid elongase ELOVL6

Abstract

The IGF2 mRNA binding protein p62/IGF2B2-2/IMP2-2 induces hepatic steatosis in mice, is overexpressed in HCC patients, and is associated with the overexpression of the tumorigenic growth factor IGF2. The underlying mechanisms involved in p62’s actions during liver disease are poorly characterized. Therefore, the aim of this study was to elucidate the mechanisms of p62 on lipogenesis and tumorigenesis. Since alterations in hepatic lipid and fatty acid composition are linked to liver pathogenesis, we analyzed liver lipids and fatty acid composition of p62 transgenic animals, and found that almost all lipid classes and fatty acids were elevated. The elevated ratio of C18 to C16 fatty acids was attributed to IGF2-mediated SREBF1 and ELOVL6 activation, and was shown to be responsible for steatosis development. Elevated levels of inflammatory markers provided evidence that p62 transgenic animals are susceptible to hepatic inflammation. Therefore, these results demonstrate an important role of p62 and ELOVL6 in the development of steatosis and steatohepatitis. Interestingly, though, ELOVL6 was downregulated in HCC patients and in a murine HCC model. It therefore seems unlikely that ELOVL6 has a pathophysiological role in HCC. Still, p62 amplifies HCC development, which might be attributed to DLK1/RAC1 mediated activation of the antiapoptotic ERK pathway. Taken together, our data underline the role of p62 in liver pathologies and provide evidence for p62 as a prognostic marker or therapeutic target.

Das IGF2 mRNA bindende Protein p62/IGF2B2-2/IMP2-2 induziert im Mausmodell eine Fettleber, ist in HCC Patienten überexprimiert und erhöht die Expression des Wachstumsfaktors IGF2. Die Mechanismen, über die p62 die Leber-Pathophysiologie beeinflusst, sind weitgehend unbekannt. Ziel dieser Studie war die Aufklärung der Rolle von p62 in der Lipogenese und Karzinogenese. Veränderte Lipidstoffwechsel können zur Leberpathogenese beitragen. Die Untersuchung der hepatischen Fette aus den Lebern von p62 transgenen Tieren ergab, dass fast alle Lipide und Fettsäuren akkumuliert vorlagen. Das erhöhte Verhältnis von C18 zu C16 Fettsäuren, das durch eine IGF2-vermittelte Aktivierung von SREBF1 und ELOVL6 verursacht wurde, führte zur Steatose in diesen Tieren. Erhöhte inflammatorische Marker in den transgenen Lebern ließen auf eine verstärkte Entzündungsneigung schließen. Somit scheinen p62 und ELOVL6 eine wichtige Rolle in der Steatose- und der Steatohepatitis-Entstehung zu spielen. Interessanterweise war ELOVL6 aber im humanen und murinen HCC herrunterreguliert. Somit ist eine pathophysiologische Rolle von ELOVL6 in der Hepatokarzinogenese unwahrscheinlich. Die kanzerogenen Effekte von p62 scheinen durch die verstärkte Expression von DLK1 und RAC1, die den antiapoptotischen ERK Signalweg aktivieren, vermittelt zu werden. Unsere Daten belegen eine wichtige Rolle von p62 in der Leberpathophysiologie. Somit könnte p62 als Biomarker oder therapeutisches Target von Interesse sein.