Modellierung von Calcium-Signalen in biologischen Zellen

Abstract

Calcium (Ca2+) steuert in Zellen eine Vielzahl von lebenswichtigen Prozessen wie z.B. Befruchtung, Wachstum oder auch die menschliche Immunabwehr. Bei der Immunabwehr spielt die erfolgreiche Aktivierung von T-Lymphozyten (T-Zellen), die ein lang andauerndes und hohes Ca2+-Signal erfordert, eine wichtige Rolle. Da im Normalfall hohe Ca2+-Konzentrationen schädlich für Zellen sind, existieren mehrere Mechanismen um den zytosolischen Ca2+-Pegel wieder herunter zu regeln. Deshalb wird in der vorliegenden Arbeit der Frage nachgegangen, wie es T-Zellen schaffen, all diese Mechanismen zu umgehen. In der vorliegenden Dissertation werden verschiedene Modelle untersucht, um den Einfluss der Polarisierung - eine starke morphologische Änderung der Zelle - auf die Entstehung der Ca2+-Signale zu erklären. Die Ergebnisse bestätigen, dass die experimentell beobachtete Mitochondrienbewegung hin zur Immunologischen Synapse (IS) die Ca2+-Signale kontrolliert und sagen voraus, dass die Anhäufung von Ca2+-Pumpen an der IS essentiell für die Existenz hoher Ca2+-Signale ist. Darüber hinaus wird in dieser Dissertation ein Modell präsentiert, mit dessen Hilfe die experimentell beobachteten Membransignale des Enzyms Protein Kinase C (PKC) durch Postulation einer kooperativen Bindung zwischen den PKC erklärt werden können.

Calcium (Ca2+) controls a multitude of vital processes in cells as diverse as fertilisation, proliferation or the human immune defence. The activation of T-lymphocytes (T-cells) is very important for the human immune defence. The successful T-cell activation needs a high, long lasting and robust Ca2+signal. This raises the intriguing question of how T-cells overcome all those mechanisms nature provides to remove an increased Ca2+level as fast as possible from the cytosol since under normal circumstances high cytosolic Ca2+concentrations are lethal for the cell. In this thesis different models were used to study the influence of T-cell polarization - a strong morphological change of the cell - on the Ca2+signals and thus on T-cell activation. The results confirm that the experimentally observed mitochondria movement towards the immunological synapse (IS) controls Ca2+signals. Furthermore the models predict that an accumulation of special Ca2+pumps around the IS is essential for the occurrence of high Ca2+signals. In addition to this a model is presented that helps to explain the experimentally observed membrane signals of the enzyme protein kinase C (PKC) by postulating a cooperative binding of PKC’s.