Statistical approaches to perform dissolution profile comparisons

Abstract

Comparative dissolution testing is extensively used as a tool to evaluate equivalency between oral solid dosage forms. However the current official procedure to compare dissolution profiles, the f2 similarity factor, lacks solid statistical foundation and the statistical uncertainty is unknown. Additionally the limits to declare in vitro similarity with the current methodology (f2 ≥ 50) are arbitrary and not bound to any biopharmaceutical property; therefore it cannot be considered as a good predictor of the in vivo performance of formulations, especially in the case of extended release formulations. The aim of this work was to design, develop and explore two new statistical tests for comparing dissolution profiles. These tests have more statistical foundations than the current methodologies and exhibit the flexibility to be customized for a specific formulation. One test, the tolerated difference test (TDT) can be tailored to detect differences in the release profiles of extended release formulations that represent a lack of bioequivalence (or a significant difference in the performance in a combined dissolution permeability system). Customization of the dissolution profile comparison tests for ER formulations was possible by using the TDT without sacrificing its statistical properties (known and acceptable statistical uncertainty). In summary, a new approach to design and perform dissolution profile comparisons under typical principles of statistical experimental design is described. Four demonstrative examples of comparisons of ER formulations are presented.

Vergleichende Untersuchungen des Auflösungsverhaltens werden häufig zur Bestimmung der Äquivalenz von oralen, festen Arzneiformen eingesetzt. Die derzeitige offizielle Prüfung, der f2-Test, verwendet hierfür den sogenannten similarity factor f2, dem jedoch eine solide statistische Grundlage fehlt und dessen statistische Unsicherheit nicht bekannt ist. Darüber hinaus sind bei diesem Test die Grenzen für die in-vitro-Ähnlichkeit (f2 < 50) willkürlich gewählt und nicht an biopharmazeutische Eigenschaften gebunden. Daher kann diese Methode nicht als eine gute Vorhersage für das in-vivo-Verhalten der untersuchten Arzneiformen angesehen werden. Dies gilt insbesondere für Arzneiformen mit verlängerter Wirkstofffreigabe. Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung zweier neuer statistischer Tests zum Vergleich von Auflösungsprofilen. Im Vergleich zu momentan angewendeten Methoden besitzen diese beiden neuen Tests eine fundierte statistische Basis und verfügen über die Flexibilität, für spezifische Formulierungen angepasst werden zu können. Einer dieser Tests, der Tolerated Difference Test (TDT), kann so angepasst werden, dass solche Unterschiede zwischen den Dissolutionsprofilen von verlängert freisetzenden Formulierungen identifiziert werden, die auf mangelnde Bioäquivalenz hinweisen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird ein neuer Ansatz zur Entwicklung und Durchführung von Vergleichstests für Dissolutionsprofile beschrieben, die auf Prinzipien des statistischen experimentellen Designs basieren. Die Anwendungsmöglichkeiten werden anhand von vier Beispielen für verlängert freisetzende Formulierungen dargestellt.